顽固性高血压病的微创治疗进展

李欢欢

顽固性高血压病（resistanthypertension,RH）的发生率大约在5-20%，Healthin Pomerania(SHIP study)研究中报道德国的RH发生率为男性18%，女性22%。而一项美国的研究提示美国的RH发生率为16%【1】。RH的定义为使用≥3种降压药物，包括一种利尿剂，且剂量达到最大耐受剂量，血压水平仍然>140/90mmHg（糖尿病、慢性肾病患者＞30/80mmHg）。

真性RH的诊断需要与假性RH相鉴别。假性RH多与药物耐受不良、抗高血压治疗不足、测量方法不得当、白大衣现象相关。其次需要排除一些可逆性的不良生活方式的因素，如高盐饮食，多度摄入酒精、肥胖、运动减少等【2】同时需要筛查继发性高血压可能的因素，如慢性肾脏疾病、原发性醛固酮增多症、库兴氏综合征等。一旦确诊RH，带来的靶器官损害及心血管并发症均显著增高。

近2-3年来经皮肾动脉去交感神经术（Renal Denervation,RDN）对于顽固性高血压的治疗安全性及有效性研究取得了良好结果，并由此引发了关于RH治疗的热议话题。现就顽固性高血压病的微创治疗方法加以介绍。

一、经皮肾动脉去交感神经术（renaldenervation,RDN）：

这项技术的发明基于顽固性高血压状态下存在交感神经系统的显著激活。中枢神经系统交感神经传出与传入神经纤维在肾脏形成中心，通过肾交感神经的射频消融术可以阻断这种激活。事实上交感神经过度激活不仅是高血压发生、发展的关键因素，而且与胰岛素抵抗、充血性心力衰竭、终末期肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、利尿剂抵抗及心肾综合征、心动过速等慢性疾病的发生发展有密切关系【3】。因此，抑制肾交感神经过度激活可望在控制血压的同时，改善心血管多重危险因素，从而达到一石多鸟的效能。

1.  近年来国际临床研究进展：

2009年，2010年相继发表的Symplicity HTN-1及HTN-2多中心随机对照研究结果证实了RDN的有效性和安全性【4,5,6】。HTN-1中入选了45例患者，术前平均使用4.7种降压药物，平均血压177/110mmHg。主要终点是降压效率及长期安全性。次要终点为肾功变化，及去甲肾上腺素释放速率。结果显示1月后，收缩压及舒张压均显著下降，分别下降12mmHg及10mmHg，12个月时下降27mmHg和17mmHg(p = 0.026)，术中仅2例出现并发症，处理后无后遗症，且随访中无一例血管并发症。基于Symplicity HTN-1良好的初步结果，该研究者进一步扩大了该项研究的样本达153例，基线血压为176/98±17/15 mmHg，平均使用5种抗高血压药物，97％的患者无手术并发症，仅3例发生穿刺处假性动脉瘤，1例出现肾动脉夹层，处理后均无后遗症。并进行了24个月的随访，发现降压效果持续至术后24个月，也在一定程度排除了功能性神经再生的可能。同时RSD术后交感活性降低，表现为6个月时肾脏去甲肾上腺素分泌下降47%。其中81例患者在第6个月进行了肾动脉的CTA，MRA或血管超声检查，无异常发现，显示出RSD的长期安全性。Symplicity HTN-2 试验共纳入来自澳大利亚、欧洲和新西兰三个国家的24个医学中心的106例顽固性高血压患者，1:1随机进入RDN组及对照组，入选时患者平均使用5.3种降压药物，基线平均血压为178/96mmHg。随访6个月时，RSD组平均血压下降32/12 mm Hg (p<0.0001),而对照组无显著变化。84%的患者血压下降10mmHg以上，25%以上的患者GFR上升>20%，仅有17例患者(13%)有一过性心动过缓，阿托品治疗可纠正，1例GFR下降>20%，可能由于血压下降显著。术中、术后常见短暂腹部疼痛，但停止射频或使用镇静镇痛剂（如吗啡、咪达唑仑等）可缓解。主要心血管不良事件两组无差异。随访期间，未发现与RSD相关肾动脉狭窄、明显体位性低血压，死亡风险未增加。显著增高的收缩压和使用中枢性交感阻滞药物是术后血压下降的独立预测因素。大约12%的患者低应答，原因不明。但是，ACC2012上，Symplicity HTN-1公布3年长期随访结果。发现一些初始无应答者在RDN术后数月血压出现下降，推测这些患者可能是缓慢应答者而不是无应答者。

2.  安全性评价：

从目前系列研究报道的206例患者，201例（98%）患者无并发症，4例（1.9%）患者发生股动脉假性动脉瘤，均保守治疗治愈。1例由于导管操作导致的肾动脉夹层，而与射频消融无关，植入支架后好转。1例6个月时肾动脉狭窄加重，植入支架后好转，而狭窄局部并未行射频消融治疗，可能与其无关。其余205例患者经肾动脉超声多普勒、MRA或CT评价，无显著肾动脉改变。其他一些小的并发症包括，术中术后短暂的背痛、感觉异常等。

3.  禁忌症：

肾动脉解剖学特点异常，包括直径<4 mm，长度<20mm; 纤维肌性发育不良; 显著的肾动脉狭窄，GFR < 45 mL/min/1.73m2（MDRD公式计算），多肾动脉，既往有肾动脉血管重建或支架置入史等。

4.  伴随效应：

Mahfoud F【7】等研究表明，RDN可以改善胰岛素抵抗。该研究纳入30例患者，发现通过37例患者经过双侧肾动脉去交感神经术，13例作为对照组。 治疗后1月3月监测患者收缩压舒张压，空腹血糖，胰岛素，C肽，糖化血红蛋白，胰岛素敏感性。患者基线血压值为178/96±3/2 mm Hg.1月及3个月时，治疗组血压分别下降28/10 mmHg (P<0.001)和32/12 mmHg (P<0.001)。3个月后，空腹血糖从118±3.4 下降至108±3.8 mg/dL (P=0.039). 胰岛素水平从20.8±3.0 下降至 9.3±2.5 μIU/mL (P=0.006) ，C-肽水平从5.3±0.6 下降至3.0±0.9 ng/mL (P=0.002). 胰岛素抵抗从 6.0±0.9 下降至 2.4±0.8 (P=0.001).葡萄糖耐量实验中平均2小时血糖下降27 mg/dL (P=0.012)，而对照组无显著变化。因此得出结论RDN除了可以显著降低血压外，还可改善糖代谢、胰岛素敏感性。这一方法可以保护顽固性高血压患者的代谢紊乱，降低其心血管高风险。

5.  患者选择：

由于RDN初步显示出良好的临床推广前景，如何选择合适的患者接受这种有创性治疗显得非常迫切和重要。欧洲多国相继出台指导性文件，ESH近日也发表了声明。主要的要点如下：1.排除假性RH，推荐使用使用24小时动态血压监测（ABPM）或家庭自测血压；2.进行继发性原因筛查；3.纠正可逆性不良生活方式导致的紊乱，如肥胖、运动不良等。4.严格给予低盐饮食<4g/天。5.强调优化药物治疗，须至少联用3种剂量适宜、耐受良好的药物（包括1种利尿剂，某些欧洲国家指南要求联合使用4种以上药物。5.无禁忌症。

二、 颈动脉窦压力感受器刺激治疗（baroreflexactivation therapy，BAT）：

Rheos刺激系统(CVRx, USA)是可植入型压力感受器刺激器，通过长期刺激颈动脉压力感受器治疗（BAT），负反馈激活迷走神经，从而达到降低血压和心率的作用。它由电极和脉冲发生装置组成，电极植入于颈动脉的两侧，发生装置植入锁骨附近皮下组织。 Sheffers IJ【8】等使用该装置进行了DEBuT-HT研究，观察对顽固性高血压患者的疗效。入选42例患者随访2年发现收缩压下降33 ± 8 mm Hg，舒张压下降22 ± 6 mm Hg(p = 0.001/0.002; n = 17)。但是，8例 (19%)植入后出现严重的并发症，如脑卒中，舌麻痹，感染或装置移位。之后Bisognano JD【9】等报道了另一随机对照研究，入选256例患者，2:1随机分为试验组和对照组，植入后发现试验组血压显著下降，但未满足其安全性要求。但是BAT治疗顽固性高血压病可以显著改善左室结构。在8个中心的34例接受BAT治疗的患者（19例男性，15例女性，平均年龄52.5 ± 1.8岁)。其中21例患者进行BAT治疗前后的超声随访。随访3个月及12个月时，BAT组收缩压，舒张压，心率，心率血压乘积均显著下降。左房容积，左室壁厚度，左室重量等均显著下降(p < 0.001)，提示左室舒张充盈压下降。21例中17例术前存在左室重量指数（LVMI）异常。而8例（47%）12个月时LVMI正常。并无显著左室收缩功能下降。【10】尽管颈动脉压力感受器刺激可以带来持续的血压下降，但是由于存在需要外科手术显露颈动脉，感染风险，频繁更换脉冲发生装置等原因，其应用受到限制。目前一种只需刺激单侧颈动脉的新型装置正在研制中。

三、总结：

顽固性高血压的预后差，心脑血管事件率高，近年来出现的经皮导管肾动脉去交感神经术（RDN）及颈动脉压力感受器刺激治疗（BAT）是微创治疗顽固性高血压的新技术。RDN已初步证实其安全性和有效性，但能否进一步扩大应用，尚需在适应症、手术效果评价、长期有效性安全性、手术伴随效应等方面中进行更大规模的验证。此外RDN是否能够扩展应用于胰岛素抵抗、充血性心力衰竭、睡眠呼吸暂停综合征等存在交感神经过度激活的慢性疾病中，尚需进一步研究证实。BAT目前尚存在一些问题，有赖于新一代器械的研发。