抗血小板治疗是严重心肌缺血(不稳定型心绞痛、心肌梗死)治疗中的一个重要内容。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂的问世是抗血小板治疗中的一个重要里程碑[1]。盐酸替罗非班是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药。分子式为C22H36N2O5S·HCL·H2O,分子量为495·08。其对血小板Ⅱb/Ⅲa受体具有高度的选择性和特异性,可逆性抑制血小板聚集且半衰期短,无抗原性,不良反应少。自上市以来,已广泛用于临床众多领域,特别是在不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者及经皮冠状动脉介入治疗(PCI)中预防心脏缺血事件的发生发挥着极其重要的作用。现在临床应用的是输液,起效迅速,方便急救和调整剂量。本文对其药理作用、药动学、临床应用等作一综述。

　　1药理作用

　　盐酸替罗非班是一种非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体(该受体是与血小板聚集过程有关的主要血小板表面受体)的可逆性拮抗药,其阻止纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa结合,从而阻断血小板的交联及血小板的聚集。体外试验显示[2],盐酸替罗非班可抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集及延长健康人与冠心病患者的出血时间,表明盐酸替罗非班可强效抑制血小板功能。抑制的时间与药物的血浆浓度平行。停用盐酸替罗非班注射液后,血小板功能迅速恢复到基线水平。替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,抑制血小板聚集、延长出血时间、抑制血栓形成。研究表明,替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效,对急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用,其抑制作用与剂量成正比。由于替罗非班强有力的抗血小板聚集作用,可使其延迟或抑制血栓形成,缩小形成血栓的大小;持续静滴可使血栓形成不易阻塞血管,并促进再灌注的形成。

　　1.1抗血小板聚集作用

　　体外研究表明[3],本品可剂量依赖性地抑制ADP、胶原、花生四烯酸、血栓烷类似物U46619和凝血酶引起的人体外血小板聚集,而对瑞斯托菌素引起的血小板聚集无影响。其中对2μg·mL-1胶原或3.4μmol·L-1ADP引起血小板聚集的IC50分别为(66±8)和(39±4)nmol·L-1。此外,本品可竞争性抑制125I-人纤维蛋白原与ADP活化血小板的结合,IC50为(10.0±4.2)nmol·L-1,抑制常数Ki为(2.1±1.0)nmol·L-1。体内研究表明[2],狗快速静脉推注10~500μg·kg-1或在360min内连续静脉输注本品1~10μg·kg-1·min-1,对ADP和胶原诱导的血小板聚集有抑制作用,停止输注后30~90min内血小板止血功能恢复正常,表明本品对血小板无直接的长期作用。快速静脉推注本品后ADP引起的血小板聚集作用消失,出血时间无明显延长。冠状动脉内动脉粥样斑块破裂时,使内皮下胶原组织暴露,血小板通过其糖蛋白上Ⅰb和Ⅰa/Ⅱa受体和胶原组织相结合,称之为血小板粘附[4]。血小板粘附后,在一些刺激因素[如肾上腺素、二磷酸腺苷(ADP)、血清素、胶原、凝血烷A2(TXA2)、凝血酶]作用下使血小板激活[5]。血小板激活后,可通过释放TXA2使血小板激活加速,形成正反馈。血小板被激活后,其糖蛋白上原来被遮盖的Ⅱb/Ⅲa受体暴露,可与凝血因子Ⅰ相结合。由于一个分子的凝血因子Ⅰ可与数个血小板相结合,而一个血小板也可与多个凝血因子Ⅰ相结合,从而使血小板通过凝血因子Ⅰ桥联作用粘聚成团,称之血小板聚集[4]。血小板聚集一方面可作为血栓形成的核心,另一方面通过激活凝血系统使血栓形成发生。因此血小板聚集在血栓形成中发挥最关键的作用。替罗非班是一个强有力的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂。它通过选择性地与血小板膜上GPⅡb/Ⅲa受体结合,占据了其上的结合位点,使GPⅡb/Ⅲa受体不能与凝血因子Ⅰ结合,从而抑制血小板聚集。替罗非班对各种刺激因素诱发的血小板聚集都有效,其抑制作用与剂量成正比[5]。研究表明替罗非班使病人急性冠状动脉综合征(不稳定型心绞痛、心肌梗死)和行冠状动脉内介入治疗的病人均有抑制血小板聚集的作用[6,7]。研究表明替罗非班对3.4μmol·L-1ADP诱发的血小板聚集的IC50(引起血小板聚集50%抑制的浓度)为10nmol·L-1[5]。一个随机、双盲、安慰剂对照研究表明替罗非班0.1~0.2μg·kg-1·min-1静脉滴注(静滴)可使正常人ADP诱发的血小板聚集抑制79%~100%[5]。对急性冠状动脉综合征病人替罗非班作用更显著。替罗非班10μg·kg-1再继以0.1~0.15μg·kg-1·min-1静滴可使这些病人血小板聚集抑制90%以上[5]。对冠状动脉内介入治疗前主张使用较大剂量的替罗非班[8]。替罗非班0.6μg·kg-1·min-1静滴30min再继以0.15μg·kg-1·min-1静滴48h可使不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人血小板聚集抑制93%[4]。当替罗非班与噻氯匹啶(ticlopidine)合用时,可使替罗非班的抗血小板聚集作用进一步加强,而替罗非班与阿司匹林(aspirin)合用时,其抗血小板聚集作用无变化[9]{cutpage}

　　1.2抗血栓形成作用

　　Joseph等[10]研究表明,本品快速推注300和1000μg·kg-1,可使狗冠状动脉左旋支狭窄引起血小板依赖性循环血流减少(CFRs)模型全部消除的作用时间分别达(18±1)和(37±5)min。在电损伤引起的冠状动脉左旋支闭塞性血栓模型中,本品静注10.0μg·kg-1·min-1即可防止3只狗形成闭塞性血栓,使血栓形成时间延长,血栓重量减少,与对照组相比有显著差异。当与肝素合用作为溶栓辅助药治疗电损伤引起冠状动脉左旋支闭塞性血栓时,在给予组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)或链激酶(STK)前15min静注本品可增加再灌注的发生率,减少连续用药期间急性血栓再闭塞的发生率。

　　2药代动力学

　　替罗非班持续静滴给药,1小时后血浆浓度达稳定状态,血药浓度峰值与静脉输注期间稳态血药浓度相近。血浆蛋白结合率为65%,稳态分布容积为22~42升,半衰期约两小时,需持续静滴以维持临床疗效。药物在体内很少代谢,主要以原形经肾脏或胆汁(有肝肠循环)排泄,尿、粪排泄率分别为给药剂量的65%和25%。

　　3临床应用

　　3．1临床疗效

　　目前认为稳定型心绞痛发生机制主要是心肌耗氧增加和(或)冠状动脉的收缩。而急性冠状动脉综合征发生机制主要是冠状动脉内粥样硬化斑块破裂、血小板聚集和血栓形成。因此替罗非班的使用指征是急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。冠状动脉内介入治疗时(PTCA、冠脉内安放支架等)不可避免地使血管内皮受到损伤,有可能促发血小板粘附、聚集和血栓形成。抗血小板药物的作用是防止或减少急性、亚急性血栓形成。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。

　　3．2缺血综合征治疗中血小板受体抑制的研究

　　缺血综合征治疗中血小板受体抑制(PRISM)的研究共收入3232例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到24h。采用多中心、随机、双盲、对照试验。替罗非班组先使用本药0.6μg·kg-1·min-1静滴30min,其后再用本药0.15μg·kg-1·min-1持续静滴。对照组以肝素作为对照。总用药时间>45h。2组均同时服用阿司匹林和抗心绞痛药物,但不使用噻氯匹啶和溶栓药物。48h后,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%,而对照组为5.6%(P=0.01),发生率降低了33%。其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,而对照组为1.4%,发生率降低了36%。替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5%,对照组为5.3%,发生率降低了35%[11]。不稳定体征症状缺血综合症病人治疗中血小板受体抑制的研究共收入1915例不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人,发病至用药时间不到12h。也采用多中心、随机、双盲、对照试验。共分为3组,第1组773例使用替罗非班0.4μg·kg-1·min-1静滴30min,再继以本药0.1μg·kg-1·min-1持续静滴。与此同时使用静滴肝素治疗。第2组345例仅使用替罗非班(剂量为0.6μg·kg-1·min-1静滴30min,继以0.15μg·kg-1·min-1持续静滴)。第3组797例仅使用肝素。总用药时间>70h。合并用药情况同PRISM研究。结果7d内心肌梗死发生率第1组为3.9%,第2组、第3组均为7%。第1组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为12.9%,第2组、第3组分别为17.1%和17.9%[12],与单用肝素组相比,替罗非班使难治性心肌缺血发生率降低30%(P=0.02),使Q波性心肌梗死发生率降低47%(P=0.006),提示合用替罗非班和肝素作用优于单用替罗非班或肝素。替罗非班治疗的预后和再狭窄随机疗效研究共收入2141例病人,采用多中心、随机、双盲、对照试验。全部病人均为不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗者。症状开始至冠状动脉内介入治疗时间在3d之内。治疗组1071例病人以替罗非班10μg·kg-1一次静推(在3min内推注完),继以替罗非班0.15μg·kg-1·min-1持续静滴36h。对照组使用肝素。用药时间相同。结果治疗组2d内心肌梗死发生率为4.2%,对照组为5.7%。治疗组比对照组降低39%(P=0.039)。治疗组2d,7d和30d内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002),30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。替罗非班推荐使用剂量为0.4μg·kg-1·min-1静滴30min,随后以0.1μg·kg-1·min-1速度持续静滴。不稳定型心绞痛和非Q波性心肌梗死病人可使用2~3d。对冠状动脉内介入治疗病人,可在治疗开始前将本药10μg·kg-1一次静脉推注,并以0.15μg·kg-1·min-1速度持续静滴,使用时间为36h。本药须与肝素合用。对重度肾功能不全病人,本药须半量使用。对有脑出血史、溃疡病史、血小板低于15×109·L-1、主动脉夹层动脉瘤、重度高血压、急性心包炎不能使用本药。本药使用时须严密观察出血等副作用,并监测出血时间。{cutpage}

　　4副作用

　　目前抗血小板药物主要有阿司匹林、噻氯匹啶、凝血酶抑制剂和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂[13,14]。与其他药物相比,血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂阻断了血小板激活和聚集的最后共同通路,因此具有作用强而广泛的特点。血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要分为多肽类和非多肽类。阿昔单抗(abciximab)是一种GPⅡb/Ⅲa受体单克隆抗体,已在抗血小板治疗中发挥了重要作用[15-17]。其缺点是:(1)具有抗原性,可引起免疫反应。(2)与血小板结合为不可逆性。替罗非班是一种非多肽类血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,目前对其研究较多。现有资料表明本药具有作用强度大,药物相互作用少,副作用小等优点。应密切关注其最新研究动态和其在我国上市情况。

　　5替罗非班在急性冠脉综合征高危患者中的临床应用

　　动脉粥样硬化涉及脂质沉积、斑块形成和破裂,血小板激活和聚集,以及血管血栓堵塞的多因素的疾病。血小板在血栓形成中起了重要作用,特别在狭窄的血管存在高剪切力的情况下,易致内皮细胞损伤,导致内皮细胞功能紊乱,斑块破裂和形成血栓发生急性冠状动脉综合征(ACS),包括不稳定型心绞痛(UA),非Q波和Q波急性心机梗死(AMI)。冠状动脉堵塞的时间,心肌耗氧量及侧支循环的建立等因素决定了以上三种情况的发生。如冠状动脉短暂的不完全堵塞可导致UA;而冠状动脉较长时间的堵塞(>30min)可发生Q波心肌梗死;如梗死(MI)面积较小,非透壁,则为非Q波MI。据统计,每年世界上有110万UA,260万AMI。AMI患者发病猝死占1/3,而现有的1500万存活的AMI患者处于复发和死亡的威胁中。估计到2004年,AMI病例每年将达300万例。急性冠脉综合征的病理生理:冠状动脉粥样斑块破裂或血管内皮受损,内皮下的胶原暴露,与血小板受体结合,导致血小板粘附;在血管受损处产生多个激动剂,包括二磷酸腺苷(ADP),肾上腺素,胶原,凝血酶及TXA2等,使血小板激活;使血小板GPⅡb/Ⅲa受体改变成与纤维蛋白原桥-受体结合的状态,纤维蛋白原交叉地与多个血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合,导致血小板聚集。形成血栓,造成临床发生ACS。

　　血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂是继环氧化酶抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂之后进入临床的新一代抗血小板药物,它通过抑制血小板聚集的最后共同途径来发挥抗血小板效应,比环氧化酶抑制剂和血小板ADP受体拮抗剂抗血小板作用更大。目前临床证明有效的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂均为静脉制剂,主要有三类:①单克隆抗体。②肽类。③非肽类。ACC/AHA关于不稳定心绞痛及非ST段抬高心肌梗塞指南中,将Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为I类适应证推荐用于高危患者的围介入治疗期[18]。其中以阿昔单抗证据最多,被指南作为首选。但阿昔单抗由于价格昂贵,未能在国内广泛应用,目前国内用于临床的主要是替罗非班。替罗非班是一种特异性的非肽类血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,它通过精氨酸-甘氨酸-门冬氨酸(RGD)序列占据血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的交联位点,竞争性抑制纤维蛋白原或血管性假血友病因子(VWF)介导的血小板聚积。其血浆半衰期约为2小时,主要从尿液和粪便排泄,故肾功不全的患者应减量使用。一系列临床随机对照研究的结果显示了替罗非班在急性冠脉综合征中的价值。与肝素相比,替罗非班使不稳定性心绞痛患者主要终点事件(死亡、心肌梗塞或反复心肌缺血发作)减少33%,30天死亡率下降36%,对肌钙蛋白升高的患者益处更明显[19]。而替罗非班与肝素联用,与单用肝素相比,使急性冠脉综合征患者7天、30天及6个月的主要心脏事件分别下降了32%,22%和19%[20]。但值得强调的是,相对高危患者,替罗非班对低危患者的益处并不显著[21,22]。高危患者介入治疗前早期应用替罗非班比晚期应用能获得更好的冠脉TIMI血流,术后肌钙蛋白升高的幅度也较小,机理可能为早期使用替罗非班可以改善患者围介入期心肌组织水平的灌注,减少心肌损伤[23]。研究发现替罗非班治疗48小时后的患者接受造影时罪犯血管血栓负荷明显减轻,冠脉血流显著改善[24]。关于替罗非班的剂量,目前我们使用的剂量和给药方案是参照RESTORE研究[25]。但也有研究把替罗非班负荷量上调至25μg/kg,维持量加至0.15μg/kg/min,发现能显著降低患者缺血或血栓事件,而且并不增加出血风险[26]。考虑到国人体质上的差异,我们暂未使用大剂量给药法。国内的一些相关临床研究也采用10μg/kg负荷量,疗效及安全性似乎均能保障[27,28]。替罗非班在与阿司匹林、氯吡格雷、肝素或低分子肝素联用时,最值得重视的副作用是出血及血小板减少。出血并发症轻微,并不需要特殊处理,这与国内外文献报道相近[25,27,29]。综上,替罗非班是一种具有明确疗效且安全性较好的抗血小板药物,尤其在急性冠脉综合征高危患者及介入治疗围手术期联合使用替罗非班强化抗栓治疗,对改善患者预后具有重要意义。今后应进行相关的临床随机对照试验来进一步阐明替罗非班在国人中的使用时机及合理剂量等问题。{cutpage}

　　6替罗非班在急诊PCI患者中的临床应用

　　GPIIb/IIIa受体拮抗剂可以作用于血小板聚集的最终共同通路,即拮抗纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合,抑制血小板的活化、黏附和聚集,从而阻止动脉血栓形成,可引起更好的心外膜血流,在微循环水平产生更好的血流灌注[30]。替罗非班是一种非肽类、短效高选择性的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,其半衰期为2h,起效快,给药后5min对血小板的抑制作用可达到96%,而且停药2~4h后血小板功能就可恢复[31]。这特别有利于AMI急诊介入治疗,AMI时血液高凝,血栓负荷重,术前血小板聚集率在80%左右,PCI治疗操作及器械可以引起强烈的血小板活化,因此尽快抑制血小板的活化聚集尤为重要。国外大型临床试验(Epic[32]、Impact-Ⅱ[33]、Restore[34])证实,随着支架技术的提高和血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的早期应用,提高了梗死相关血管(infarctrelatedartery,IRA)TIMI血流,降低了经皮冠状动脉腔内介入术术后心血管事件的发生率,改善患者的近期和远期预后。急诊PCI时加用替罗非班可以更彻底的抑制血小板聚集,防止血小板血栓的形成,从而减少缺血终点事件的发生率。急性心肌梗死患者急诊介入治疗应用替罗非班具有推广应用价值。

　　7临床应用评价

　　替罗非班临床应用指征为急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗前预防用药。大量临床研究表明替罗非班可减少急性冠状动脉综合征和冠状动脉内介入治疗后冠心病事件发生率,改善病人症状和预后。一项对3232例急性冠状动脉综合征病人的多中心、随机、双盲、对照试验结果显示,替罗非班组Q波性心肌梗死、猝死和难治性心肌缺血发生率为3.8%,与肝素治疗的对照组(发生率为5.6%)比较降低33%(P=0.01);其中替罗非班组心肌梗死发生率为0.9%,对照组为1.4%,发生率降低了36%;替罗非班组难治性心肌缺血发生率为3.5%,对照组为5.3%,发生率降低了35%。另一项对2141例不稳定型心绞痛或急性心肌梗死行冠状动脉内介入治疗的病人,采用多中心、随机、双盲、对照试验的结果显示,治疗组两天内心肌梗死发生率为4.2%,肝素对照组用肝素治疗,其发生率为5.7%,治疗组比对照组降低39%(P=0.039);治疗组在两天、7天和30天内需再次冠状动脉内介入治疗的发生率较对照组分别降低40%(P=0.002)、30%(P=0.016)和24%(P=0.052)。

　　不良反应与注意事项

　　替罗非班的常见不良反应有出血,如颅内出血、腹膜后出血和心包积血,其他尚有恶心、发热、头痛、皮疹或荨麻疹,血红蛋白、红细胞压积、血小板数目减少,尿粪隐血发生率增加。不良反应发生程度一般均较轻微,无需治疗,停药后即可消失。使用时须严密观察出血等副作用。

　　8小结

　　近年来,人们在血小板分子和细胞生物学方面的研究取得了巨大进展,其中之一便是认识到纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路,血小板活化可诱导GPⅡb/Ⅲa受体发生构象变化,导致受体与纤维蛋白原的亲和力明显增加,结合的纤维蛋白原可使血小板发生交联,引起血小板聚集。因此,不论血栓形成的原因如何,血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤,其中GPⅡb/Ⅲa受体在血小板聚集和血栓形成过程中起着重要作用,应用有效的抗血栓形成药物,尤其对血小板功能具有抑制作用的药物是治疗ACS和行PTCA患者的主要手段。盐酸替罗非班作为一种高效、高选择性的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,作用机制新颖、临床疗效确切、安全性好,是一种极有发展前途的治疗药物。