心脏病治疗的新靶点－HDL胆固醇

最近多个研究表明LDL降低的程度越低越好，随之而来的是全世界的医生都开始增加他汀类药物的使用剂量。但是一旦LDL降低至70 mg/dL，那么心脏病的治疗将何去何从呢？多数意见是增加HDL胆固醇，而这点在过去相对被忽视了。最近初步的几个研究结果令人震惊，目前HDL成为人们关注的焦点。

John Kastelein (医学学术中心, 阿姆斯特丹, 荷兰)教授说，“HDL是唯一正确的选择”。他指出当今的肥胖人群的增加将使未来10-15年内心脏病的发生率激增，在所有已知的危险因素中脂蛋白代谢有重要作用。“我们应该试图减少吸烟和肥胖人群，但是难度可想而知。降低高血糖在降低冠心病方面仅有轻度的益处，而高血压治疗在利尿剂基础上再有所改善似乎也很难，相比而言调脂治疗有现实的意义。”

“过去13年来我们注意力放在降低LDL上，这确实产生了良好的结果，但现在我们接近治疗平台了。我们都知道他汀类药物在降低LDL胆固醇上有效，包括目前正在开展的几个研究证实LDL水平越低越好，但LDL研究逐渐接近尾声，那么下一个改善治疗的靶点是什么呢，最显而易见的答案就是HDL。”

平均HDL在男性为45，女性为55。目前HDL超过60认为是良好，流行病学研究表明较高HDL者心脏病发生率低，HDL胆固醇每增加1 mg/dL，心脏病发生率降低2%-3%。但是HDL胆固醇改变获益的决定性因素还不确定。

HDL作用环节

HDL胆固醇主要通过胆固醇反向运输来起作用，即将动脉壁内的胆固醇运输会肝脏排出。同时HDL也有抗炎、抗氧化、抗血栓形成和NO诱导的多种特性。这些特性对HDL益处的作用究竟有多大影响还不清楚，也不清楚HDL的心血管保护效应是否是某种或某几种HDL成份特异的作用，这些都是当前研究的重点。HDL胆固醇研究者之一Dan Rader (宾西法尼亚大学, 费城)教授说，“我认为除了反向胆固醇运输外的其它机制起到了重要作用但是还没有在体内被证实。”另一个基础研究者Monty Krieger (曼彻斯特理工学院,剑桥)教授认为诱导NO作用的特性可能有重要作用但他说这些作用重要性有多大还不清楚。他说“我们还不知道这些机制起多大作用。”

米兰ApoA-1研究

尽管人们早就认识到HDL有保护效应，但升高HDL水平来降低心脏病危险并没有被深入研究，但现在情况有了变化。随着去年ApoA-1研究的发布该领域有了突破性的进展。

米兰ApoA-1是一种不常见的ApoA-1变异体，ApoA-1是HDL的主要成分，米兰变异体有意大利米兰大学的Cesare Sirtori 和 Guido Francheschini教授首次发现，他们在一组显著低的HDL水平但没有心血管疾病征象的意大利人群中发现了该变异体。洛杉矶Cedars-Sinai医学中心的Prediman K Shah教授等研究者猜测米兰ApoA-1变异体可能比正常的ApoA-1有更大的保护效应，他们开展的研究表明在动物模型中注射米兰ApoA-1变异体能降低动脉粥样硬化病变脂质浓度和炎症反应，能阻断疾病的进展并能逆转动脉粥样硬化。
去年克里夫兰医疗部的Steven Nissen教授领导的研究组在人类中重复出了该结果。他们的研究采用了血管内超声检查技术，结果表明在重组型米兰ApoA-1仅注射5周时，47例急性冠脉综合症患者中4%有冠状动脉粥样硬化病变逆转，差异虽然不大但有统计学意义。该研究是第一个人类动脉粥样硬化病变逆转的证据，预示着HDL研究方兴未艾。

Nissen说，“对我们的ApoA-1研究而言用兴奋这个词来描述不太贴切，震惊才更合适些，我本人以前从没有想到过该结果。”他接着说，“我们知道HDL有保护效应，但没有人在HDL和危险性方面得出令人信服的证据，现在我们有证据了。我知道这仅仅是个47例患者的研究，但就是该研究也能使全世界为之震惊。现在人们开始加速其HDL计划了。”Nissen的研究受到了广泛的认可，引起了媒体广泛的关注，米兰ApoA-1变异体被认为是进一步HDL研究的主要刺激物。

HDL是粥样硬化病变逆转的关键吗？

本研究最令人兴奋之处在于升高HDL可能是粥样硬化病变逆转的关键，降低LDL的干预措施是否也有作用还不清楚。在Nissen等最近开展的另一个IVUS试验即（REVERSAL）试验中，最高剂量的他汀最大程度的降低LDL能阻断粥样硬化病变进展，但并不能逆转。休斯顿Baylor医学院的Christie Ballantyne说，“REVERSAL试验应被称为HALT试验，我认为我们能从这些结果中看出降低LDL并不能逆转粥样硬化病变。

Nissen说LDL和HDL作用令人惊奇之处还不止这些，“LDL是粥样硬化的始动因素，但在转运胆固醇上没有作用，HDL于转运胆固醇的作用。我们应该将LDL和HDL都作为治疗的靶点，不会抛弃LDL和他汀，但是我们需要增加升高HDL的治疗。LDL降低使得不良事件降低了35%，对于35%以内的那些患者而言效果当然优异，但对于其余的65%则不见得有多大好处。这部分患者需要另外的治疗，也就是升高HDL。”

Kastelein同意这种观点，“如果LDL能降低50-60%，同时HDL升高50-60%，那么我们讨论心脏病时不会是20-30%的降低了，而是降低70%。这将有巨大的意义。”Shah也有类似观点，“这对患者来说是个福音，LDL降低和HDL升高的联合确实有能力将冠状动脉事件降低70％、80％甚至90%。LDL是过去20年中治疗的重点，未来10年将属于HDL”。

其它最近发表的研究表明高水平HDL也和寿命延长和老年人认知积分高有关。Kastelein指出，“HDL的妙处就在于在几乎所有的情况下越高就越好，越低就越坏。这对开发药物有利。对于HDL的主要成分ApoA-1来说也是如此，ApoA-1在多数情况下是有益的。现在还没有发现升高ApoA-1和HDL没有益处的临床情况。”

但是亚特兰大Emory大学的Virgil Brown对此比较谨慎，他认为情况可能比较复杂，他说，“关键是要清楚升高HDL的策略会有什么后果，一些策略可能是好的，但另一些可能有害或者没有效果。”

如何升高HDL

ApoA-1米兰研究结果使得全世界的制药公司和胆固醇方面的研究者狂热的开发新的升高HDL的药物，但是即使是最先进的研究和开发工作真正能用于临床也需要数年时间，因此在这一期间，医生仍最大程度的借助于现有的手段，生活模式改变比如运动、减肥、适量饮酒和戒烟在升高HDL方面有适度的益处，同时也试用了多种药物。

烟酸的副作用和益处

目前被认为能升高HDL且已经上市的药物是烟酸，但是该药物的副作用使很多人在其面前却步。Ballantyne相信烟酸仍有使用价值，2000mg的烟酸能使HDL增加30%。“对于转诊中心积极治疗的患者，85%能至少使用1000mg烟酸，但对于非转诊中心的患者烟酸的接受程度就很差。主要的反应是面部潮红，同时使用也不方便，因先给500mg，然后逐渐增加到1000mg和2000mg，该药物能引起全身潮红、糖耐量异常、尿酸水平升高和肝功能异常。”

他认为在升高HDL的措施有限的情况下，当前他汀和烟酸联合使用是不错的策略。他说烟酸和他汀的作用是互补的。初步研究（HATS）表明这种联合能引起动脉粥样硬化轻度消退。“该研究并不大，但确实发现了粥样硬化的逆转。”他说。

Shah也相信这种联合有好处，他说“烟酸是能有效升高HDL的药物，由于其价格低廉，没有药物公司进行推广，也没有多少人知道该药物的益处。1/3的患者不能耐受该药物，但也意味着2/3的患者可以使用。根据HATS研究结果，烟酸和他汀联合的策略有非常优异的效果，医生应大力推广这种联合治疗。”

Kastelein则对烟酸不以为然，他说由于其明显的副作用该药物在欧洲使用较少。但是他期待着长效的剂型Niaspan®的上市，预计今年底该药物能在欧洲上市，他认为该药物将能和他汀类药物联合使用。但是他认为更好的策略是开发一种没有烟酸副作用的新药物。“更好的策略是开发一种新药，有更好的升高HDL的作用同时副作用更少。”

“没有副作用的烟酸”是开发升高HDL药物的可能选择。这需要证实烟酸的作用通路，从而开发作用相似但更为特异的药物。烟酸作用于尼可酸受体，该受体已经被成功克隆并开发了新型的尼可酸激动剂。Ballantyne说，“这方面刚起步，还没有开始临床研究，但开展了大量的基础研究。”

贝特类药物也有轻度的升高HDL的作用，VA HIT研究使用的是吉非贝齐，结果表明该药物能显著降低心脏不良事件。但是就象加州大学的Richard Havel教授指出的那样，贝特类药物也降低甘油三酯，Richard Havel参与了50年代HDL最初的研究工作。他说，“所以我们不能确定VA HIT试验中心脏不良事件降低的原因何在。”

现在我们至少有两种在升高HDL上有效果的药物，但是需要更新的作用更强的药物。Ballantyne说，“如果我们认为最佳LDL是小于100 mg/dL，这是美国人最低的LDL五分位数。如果在HDL中也采用同样的标准，我们应该将人群达到最高的五分位数约60-80mg/dl。但是我们现在还没有治疗措施能接近这一标准。因此治疗需要改进的空间还很大。”

正在开发中的药物

目前正在研究开发多种有可能升高HDL的药物，其中最深入的是胆固醇基酯转移蛋白（CETP）抑制剂。

CETP抑制剂

CETP是一种有多种功能的血浆糖蛋白，功能之一是在胆固醇从HDL向LDL转移中其介导作用。CETP抑制剂能导致HDL浓度升高，有两种CETP抑制剂目前处于临床开发后期阶段，一种是辉瑞公司的torcetrapib，另一种是日本Tobacco的JJT-705。辉瑞公司的药物已经开始了3期临床试验，而日本公司的药物刚结束2期临床试验。辉瑞公司也正在开发一种阿托伐他汀和torcetrapib的复方制剂，能兼有显著降低LDL和升高HDL的作用，Ballantyne认为这令人很兴奋。

正在开发的CETP抑制剂

   
Torcetrapib的2期临床结果最近发布，显示能显著增加HDL水平。Nissen现在正在主持一个测定斑块负荷的IVUS3期临床试验，入选了886例患者，一半给予阿托伐他汀，另一半给予阿托伐他汀和torcetrapib，该试验刚开始结果将在两年内公布。

如果IVUS研究得出阳性结果，并且如果FDA接受IVUS作为一种合法的替代终点，torcetrapib将在未来2-3年内获得认证。辉瑞也在开展一个torcetrapib的临床终点性试验，但结果在近年内不会发布，Nissen认为torcetrapib的认证没有必要等待该研究结果。他说，“我们必须要等待这么长的时间吗？我乐观的认为根据斑块负荷降低的结果也能使该药物通过FDA的认证，尤其是现在REVERSAL 和 PROVE-IT研究结果已经证实了IVUS的作用。”其它专家在这方面观点不一。持IVUS试验结果还不充分的观点之一是马里兰大学医学中心的Michael Miller，他说，“FDA在这方面变得更加保守，尤其是在激素替代治疗和抗氧化剂研究阴性结果的影响之下。”

Kastelein也参与了CETP抑制剂计划，参加了辉瑞公司和日本烟草（JT）的新药开发试验。他指出2期试验结果表明JT新药能使HDL升高35%或40%，而辉瑞公司的药物升高HDL程度更高。但是他说这并不意味着torcetrapib在降低冠心病事件上效果更好。“我们认为升高HDL有益，但是我们还不清楚HDL升高得越高是否就越好。”

在CETP抑制剂方面还有很多未明之处，Brown指出CETP抑制剂的动物实验结果不一致，甚至有结果表明该药物有不利的作用。他解释说，“我对CETP抑制剂有些许的顾虑，该药物能阻止HDL转化为LDL，如果我们给予他汀降低LDL，同时也阻止HDL向LDL的转化，那么我们有可能也阻止了胆固醇向肝脏的转移。在一些动物模型中CETP治疗有更严重的动脉粥样硬化，事实上啮齿类动物并没有CETP，这些研究还难以得出结论，但是CETP在人类因某种原因进化了，可能有有益的作用。

Shah也指出并不是所有的存在CETP基因突变而引起高HDL的人都能防止心脏病的发生。他说，“在这种情况下HDL的类型和自然情况下的HDL不同。”Havel也提出了相似的警告，“CETP基因缺陷型的人有高水平HDL，但并不清楚是否这就能避免心脏病的发生。高水平HDL并不能解决所有的危险。”

Nissen认同这些观点，“重要的一点是我们借助CETP抑制剂升高的HDL是否和固有的HDL有同样的效应 。IVUS的动人之处就是如果发现有斑块消减，那么我们就能说药物有效。”Kastelein同意该说法，“我们必须等待人类中的研究结果从而确定阻断该酶效果究竟如何，Nissen的IVUS研究对这方面很有好处。”Brown和Shah都说如果IVUS研究得出CETP抑制剂能导致粥样斑块消退的结果，他们的顾虑会有所减轻。

Rader认为如果研究发现CETP抑制剂没有效果，也不能否定其它升高HDL的措施。他说，“我认为该药物可能有效，但还不能保证。这是所研究中最直接的策略，但是如果没有效果我们也不应该推迟整个升高HDL的研究，作用机制上的差异可能解释无效的原因。”

Ballantyne指出，“在如何升高HDL方面有很多讨论，一些可能还不为人知，但正在实施积极的CETP抑制剂开发计划，2年左右会得出是否有效的结果。”

CETP抗体

Avant制药公司已经开始研发CETP抗体，动物实验结果表明该药物能增加HDL水平，初步临床试验表明在没有使用他汀类药物的患者中该药物能增加HDL约8%，该公司说该治疗能用于正常LDL和低HDL的患者。Nissen提醒说Avant公司是一个小公司，能力有限，可能需要合作伙伴以成功开发该药物。Brown认为开发抗体是“很大胆的”，他说“如果CETP抑制被证实存在有害的作用，而有些人已经使用了抗体，那么就会造成无法挽回的损害。”

过氧化物酶增生物激活受体（PPARs）激动剂

PPARs激动剂是另一类开发中的升高HDL药物，PPARs是 一种核受体，能激活ABC-A1基因，然后诱导反向胆固醇运输的第一步－将胆固醇从细胞内排出，转移到HDL颗粒上。

有三类PPARs即alpha, gamma, 和delta型，这些都是PPARs激动剂的作用靶点。贝特类药物通过和PPAR alpha结合发挥作用，能同时导致HDL升高和甘油三酯降低，PPAR gamma仅能轻度的升高HDL，而且其主要效应似乎是降低胰岛素抵抗，而PPAR delta似乎兼有这三种作用。

PPARs不同类型的效应

          
   Rader指出PPAR研究很吸引人，“PPAR吸引人之处是其核受体的特点，能作为多种小分子的良好作用靶点。另外目前已经有两类以PPAR为靶点的药物，因此这种策略是合理的。”

他说PPAR gamma激动剂由于其升高HDL的特性而能作为专门的靶点，并有了一些初步的研究。“双重alpha和gamma激动剂将会更好，由于同时作用于两个不同的靶点可能有最大的作用，现在研究开始了些早期临床试验研究。”Rader说这些双重激动剂同时用于糖尿病和血脂异常，“我们正在开展glitazone降糖药在低HDL代谢综合症，这是该类药物的可能适应证。”其它的专家也相信PPARs有作用但指出该类药物可能有副作用。实际上由于动物实验中该药物的致瘤性Merck公司最近放弃了其后期临床研究计划。

Kastelein说，“PPARs确实很吸引人，但也有顾虑之处。如果我们激活PPARs那么也会影响到其它基因，这就会带来副作用，而我们还不知道会发生什么。”他相信这些激动剂药物很难有特定的作用。“激动剂药物成功的例子非常少，原因是需要作用于专一的靶点而避免副作用，这是很难的，相比而言选择性阻断某一靶点更容易些，这是目前多数药物是阻断剂的原因。激动剂作用更广泛，能激活更多的受体和酶通路，这就会带来副作用。PPARs都是激动剂，我正在这方面开展工作，我个人当然希望该类药物能获得成功，但是还要等待。”

研究中的治疗动脉粥样硬化的PPARs激动剂

       
Brown说他担心在新型双重激动剂开始研究前，gamma和alpha联合激动的研究不充分。他说，“我们目前有PPAR-alpha激动剂药物（贝特类降脂药）和PPAR-gamma激动剂(glitazones降糖药)，在花费数百万美元开发新药前，我们应该深入研究这两类药物以观察是否有协同作用。开发一种专利性的新药物确实能带来更多的利润，但在做出如此大的投资前应先弄清楚PPAR-alpha 和 –gamma双重激动剂的构想是否有科学性。”

Brown说他认为PPARs激动剂是一种“更多噱头的药物”，默克公司陷入副作用问题的事实应该使研究者面临其它该类药物的同样问题时寝食难安。“我们现在需要对该类药物的临床研究非常小心，PPARs激动剂能活化多种基因，究竟会导致哪些效果还不得而知。”

HDL 模拟药物

在所有升高HDL的措施中，最明显的莫过于直接给予HDL或其主要成分Apo-A1，或者模拟这些成分的药物。这就是Apo-A1米兰研究的基础，该研究由Nissen教授主持，使用IVUS研究合成的Apo-A1米兰模拟药物Esperion公司的ETC-216。

该类药物本身有多个限制，由于分子过大，长期口服治疗不方便，且价格昂贵，制作烦琐，但作为短期治疗的药物仍在研究之中。Shah指出在患者因急性冠脉事件住院期间能静脉应用该分子多肽，然后患者出院时可以给予不同的药物治疗。

其它口服有效的肽类物质

Esperion和其它单位协作也正在开展口服有活性的较小的多肽分子，这有现实的希望。Kastelein说如果口服多肽能有效，将有非常重要的意义，但他说在临床性研究发表前他对口服有效的说法仍持一丝怀疑， “注射HDL或ApoA-1米兰能清除动脉内的胆固醇，但是从来没有用于长期治疗，由于ApoA-1米兰或ApoA-1模拟物质的巨大应用潜力，辉瑞公司收购了Esperion公司。口服药物确实是吸引人的开发计划，但兔子中口服有效，人口服就不一定也有同样的效果，在做出判断前我希望能看到人类中研究的数据。”

Virgil Brown也持同样的观点：“我希望除了ApoA-1米兰分子外还能有其它更小的肽类的研究，ApoA-1米兰分子太大，开发费用昂贵，实际意义可能不大。但是较小分子的肽类是可行的。有观点认为这些肽类的右旋氨基酸型有某种程度的肠道吸收，但这仅是些非常早期的研究。”

洛杉矶Bruin药物公司就开发这种肽类药物，该公司是UCLA心脏病专家Alan Fogelman教授创立的。该公司宣称其分子多肽D4F口服有活性，动物实验研究表明能降低大鼠的动脉粥样硬化。Shah也参加了D4F的研究，他说“我们发现该物质能口服吸收，在静脉移植血管中有显著的降低动脉粥样硬化效应，有临床应用的价值。如果在人类中有效将会是了不起的发现。”

Esperion公司胆固醇反向运输的药物

Esperion公司由主要研究HDL为基础的药物的多个研究者创立。过去这些人为Parker Davis工作，但当该公司被辉瑞收购后，他们选择了离开并创建了Esperion。具有讽刺意味的是现在Esperion又以13亿美元的价格被辉瑞收购了。

Esperion 公司开发了4种反向胆固醇运输的药物，他们是：
l ETC-216   重组型ApoA-1米兰分子，正在计划实施一个较大规模的临床试验，预计2007年上市。
l ETC-588   另一种静脉使用的ApoA-1米兰分子，被形象描述为“胆固醇海绵”，该产品是一种磷脂微脂粒，能吸收HDL和外周组织中的胆固醇，改善反向胆固醇运输的有效性。初步临床研究表明有“正性的血管变化”，现在正在开始二期颈动脉粥样硬化试验研究。
l ETC-642   一种肽类/磷脂复合物，能模拟HDL促进胆固醇反向运输。
l ESP 31015 口服有效的小分子，动物实验表明能降低LDL、升高HDL和抑制动脉粥样硬化进展。
SR-BI受体

另一个有更多争议的升高HDL的措施是上调肝脏的SR-BI受体。该策略的首创者之一是Krieger，他发现SR-BI是HDL受体。SR-BI能清除血浆的HDL，从而介导胆固醇从血液至胆汁的运输。由于能导致血浆HDL水平降低，但Krieger认为HDL降低也并不一定是坏事。

他说，“相对于单纯的升高HDL，我认为更好的途径是使HDL更好发挥作用。”他指出鼠动物实验中，如果缺失SR-BI则HDL增加，但也发生动脉粥样硬化，而如果SR-BI上调则动脉粥样硬化减少但HDL也减少，“由于SR-BI是吸附血液中的胆固醇”。Krieger指出如果HDL能通过血液中胆固醇转移至肝脏从而非常有效地降低动脉粥样硬化，那么上调SR-BI能增加胆固醇的流动，但导致了血浆HDL稳态水平的降低。

有些专家对这种以SR-BI基础的治疗是否可行持批评态度，由于能导致HDL降低，这和当前升高HDL的策略相谬，但是Kriger说这是不明智的说法，“我知道说服某些人同意降低HDL有益的观点有障碍，但是如果这是降低危险的最好方法那么就应该实施。”如果在人类中也能模拟出动物实验的结果那么SR-BI将大有可为。

他说ApoA-1米兰研究结果印证了他的观点，“有米兰ApoA-1的意大利人能被预防发生心脏病，但是他们实际上有低水平HDL。米兰突变可能有助于HDL更好的发挥作用，所以不需要更多的HDL。”

基因治疗

当问及基因治疗的可能性时，Brown认为HDL是基因治疗的主要靶点，“这是一种相当冒险的策略，但是可能是长期的解决方案，费用也不高。我们需要的是长期使用的载体，现在已经出现了曙光。”

Shah等使用一种腺病毒载体正在开展以米兰ApoA-1基因为基础的基因治疗，表明在单次注射后该基因转移是可行的，能降低粥样硬化斑块堆积。他说，“我们将该基因转移至动物中，从而能产生本身的米兰ApoA-1。我们已经有了证据但还不能用于人类，这是一种很有前途的治疗。”

其它措施

目前正在研究中的其它措施包括：
l 内皮细胞脂肪酶  该酶增加能导致HDL降低，因此抑制该酶可能有效。Rader正在开展该方面的研究。
l LXR（另一个核受体）激动剂和其它小分子多肽  这些物质能增加ABC-A1，从而导致胆固醇从细胞内流出。已经证实了多种分子但副作用阻碍了进一步发展。

脂质科学公司的HDL去脂策略

脂质科学公司总部在加利福尼亚，开发了一种血浆去脂质治疗，在再回到血液中时HDL的作用增强。该治疗包括先转移出患者部分血浆，在体外使用“去脂质技术”治疗，然后将去脂的HDL颗粒回输。研究表明这些去脂的HDL颗粒在吸附胆固醇方面比固有HDL更加有效，动物实验表明治疗后能导致动脉粥样硬化斑块消退。该公司将这种治疗描述为“增加患者内在的调脂机制”。

存在的问题

尽管升高HDL是一种很有前途的策略，但还有多个问题需要澄清。比如HDL不同类型有不同意义吗？Shah认为HDL的质量和数量有同样的重要性。“某些特定类型的HDL有效，而其它无效。富含ApoA-1的HDL有好处，但ApoA-2的则不然。”尽管研究表明总体上说HDL越高，临床不良事件越少，但如此评价不同质的HDL不恰当，他说“米兰ApoA-1就是个HDL质量而不是数量更为重要的最好的例子，在有这种变异的人中他们的HDL水平较低但某种程度上功能更强。同样CETP突变的人有高水平的HDL，但HDL功能不全，可能没有保护作用。所以在HDL越高越好的总的规律下也可能有例外。”

在一些情况下比如发生急性事件时HDL的保护效应可能转化为有害效应，Shah说，“HDL质量也很好，具有抗炎作用，但发生急性事件时就可能转化为致炎因子，后期会再转化回来。我们还不清楚到底为什么会这样，但很显然HDL是相当复杂的，还有很多细节还不清楚。”

他指出LDL也同样，“小而密的LDL比大而软的LDL更为有害，但没有人给予太多关注，所有人仅是将目光放在如何降低LDL上。”

但是Brown指出HDL远比LDL复杂，“HDL至少涉及了9种作用途径。LDL是相对简单的分子，其吸收和降解仅涉及1或2个受体。我们不能将LDL简单的模型用于HDL。”他也认为不同的HDL策略可能适合不同的人群：“CETP抑制剂可能在一组患者中有效，但另一组使用另外的方法可能会更好。”

因此在该领域需要更多的基础性研究，事实上也是如此。Rader认为研究重点应该放在发现HDL药物作用的新的靶点。“这是重要的课题，我们目前仅有几个治疗靶点，这对于新的研究领域来说是不够的。”他说目前关于HDL作用中涉及基因的研究可能会发现新的治疗靶点。

 另外也需要探究HDL作用的确切机制，Krieger指出：“HDL究竟是如何发挥其保护作用的我们还没有完全明了，我们知道HDL能起保护作用，但确切机制并不清楚，这方面还需要大量的研究。”