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心脏代谢风险患者的脂蛋白治疗 -美国糖尿病协会和美国心脏病学院基金会专家共识文件 首都医科大学附属北京安贞医院 作者：颜红兵 马长生 霍勇 李世英 王健 赵汉军 李庆祥 张晓江（译） 2008-4-11 1 引 言 2型糖尿病和心血管疾病往往为有多个危险因素，包括肥胖（尤其是向心性肥胖）、胰岛素抵抗、高糖血症、脂蛋白紊乱血症和高血压病。这些情况也可以单独存在，并且可以因缺乏运动和吸烟而加重。由于其中每一项因素均可以增加心血管疾病的风险，因此整个心脏代谢风险的概念具有重要意义（图1）。脂蛋白异常包括高甘油三酯血症、低HDL胆固醇血症和小而致密的LDL颗粒数量增加，这些是有心脏代谢风险患者的常见表现。心脏代谢风险增加的临床表现包括2型糖尿病、家族性联合高脂血症、家族性低脂蛋白血症和多囊卵巢综合征。这些疾患通常有心脏代谢风险的特征，即向心性肥胖、胰岛素抵抗、脂蛋白紊乱血症和高血压病。 图1 参与心脏代谢风险的因素 2型糖尿病或心血管疾病患者有一个迫切的脂质治疗目标，然而，没有糖尿病或心血管疾病高危患者脂蛋白紊乱血症的治疗指南的力度有限，并且主要依据LDL胆固醇浓度，在有些患者还要考虑非HDL的浓度。许多试验已经证实，针对降低LDL胆固醇的治疗（主要是他汀）可以明确减少糖尿病患者和那些没有糖尿病但是有其他心血管疾病风险患者发生心血管疾病事件的风险，但是还有一些问题悬而未决。即使充分降低LDL胆固醇，仍然有许多他汀治疗患者有明显的残余心血管疾病的风险。尚不清楚是非LDL脂蛋白指标还是非HDL胆固醇可以提供其他有关心血管疾病风险的有临床意义的补充信息，提供更多有关治疗效果的信息，或提供更恰当的治疗目标。许多有心脏代谢风险或糖尿病患者的LDL胆固醇水平相对正常，但是小而致密的LDL颗粒和其他致动脉粥样硬化性脂蛋白增加。有些专家认为，在这些人群评估其他脂蛋白指标可能较仅仅评估LDL或非HDL胆固醇更有意义。此外，在这些人群需要进一步确定降低心血管疾病风险的治疗目标和最佳方法。 为了阐明这些问题，美国糖尿病协会于2007年7月18日至20日召开专家专门会议，重点讨论心脏代谢风险患者的脂蛋白治疗问题。在邀请的专家演讲并且进行深入讨论后，由来自内分泌与代谢学、心脏病学、流行病学和公共卫生学的7人专家组制订了一个专家共识文件，阐述下述与心脏代谢风险患者相关的问题： 1. 脂蛋白对心血管疾病的影响有多大? 2. 临床上重要的脂蛋白指标有哪些? 3. 在评估和治疗脂蛋白异常患者时，还应当考虑哪些他汀治疗? 4. 治疗脂蛋白异常的原则和目标有哪些? 5. 哪些新的信息能够帮助改善脂蛋白治疗? 2 脂蛋白对心血管疾病的影响 心血管疾病（这里定义为冠状动脉疾病、脑血管疾病和周围动脉疾病）是西方世界致残和致死的主要原因。过去几十年里尽管治疗取得了巨大进步，但是这种情况并没有得到改善。心血管疾病的发病率及其相关致残率仍然很高。更为重要的是冠状动脉疾病在高达1/3患者的首发表现是猝死。因此，深入理解动脉粥样硬化过程对于设计预防动脉粥样硬化的干预措施，或者对于动脉粥样硬化过程已经启动后减缓其进程，都是必要的。 脂蛋白是转运胆固醇和甘油三酯的颗粒。胆固醇和甘油三酯是细胞结构与代谢所必需的化合物，它们不溶于水。脂蛋白包括蛋白质（载脂蛋白）、磷脂、甘油三酯和胆固醇。主要根据载脂蛋白和各种脂质成分的相对含量，对脂蛋白进行分类。 乳糜微粒主要是富含甘油三酯的脂蛋白，在餐后脂质吸收的过程中产生。VLDL通过肝脏产生，为组织提供游离脂肪酸，是循环中主要的甘油三酯载体。LDL是VLDL代谢产物，正常情况下是血浆胆固醇的载体。乳糜微粒、VLDL和LDL除了含有其他脂蛋白之外，都含有载脂蛋白B。HDL含有载脂蛋白AI和载脂蛋白AII。肝脏和小肠产生新生HDL颗粒，成熟后通过与乳糜微粒和VLDL交换而富含其他载脂蛋白和脂质。各类脂蛋白的大小和密度不同，从体积最大密度最小的乳糜微粒到体积最小密度最大的HDL。每种类型中，根据大小、密度及脂质和蛋白的相对含量也有一个颗粒的频谱分布。 动脉粥样硬化是慢性炎症的一种形式，起源于修饰脂蛋白、单核细胞衍生的巨噬细胞、先天性免疫和获得性免疫成分以及动脉壁正常细胞成分之间的复杂相互作用。这个过程最终导致复杂病变和斑块发展，突出到动脉管腔，形成异常血流和临床症状，如心绞痛或跛行。另外，斑块内的易损部位能够破裂或侵蚀，导致血管内血栓，进而出现心肌梗死和卒中的急性临床合并症。 2.1 LDL在动脉粥样硬化形成中的重要作用 在众多因素中，胆固醇水平升高在动脉粥样硬化的发生发展和临床结果（例如心肌梗死、卒中、周围血管疾病和心力衰竭）中起决定性作用。虽然动物实验中发现大量的遗传和环境因素影响病变的形成，但是在这些模型中如果没有血浆胆固醇水平的显著升高（>800mg/dl），就不会有动脉粥样硬化的发生，除非有直接的动脉损失。高胆固醇血症也是人类发生动脉粥样硬化的必备条件，但是人类病变形成需要几十年的时间，产生临床相关疾病必需超过的血浆总胆固醇阈值水平似乎显著低于动物模型。终生维持低血浆胆固醇水平的人发生动脉粥样硬化临床事件的很罕见。然而，一般来说血浆胆固醇水平与心血管疾病发生率增加之间可能存在曲线相关。 降低胆固醇治疗的巨大成功可能提示维持低胆固醇水平是预防动脉粥样硬化疾病进展、停顿和逆转疾病过程的全部。如果能够在临床疾病出现很早以前将血浆胆固醇浓度降低到很低水平，可能会出现这种情况。然而现有的降脂治疗可能不能使所有患者的胆固醇降低至很低水平。另外，只是在发生临床疾病之后才启动药物治疗，这种治疗可能不足以预防动脉粥样硬化的进展。 虽然在某一胆固醇水平，一系列的遗传和环境因素影响动脉粥样硬化的程度和临床事件的表现形式，所有证据一致支持血浆胆固醇水平作为动脉粥样硬化预测因素的核心作用。然而必需认识到脂蛋白与血管壁的相互作用启动导致动脉粥样硬化事件的瀑布效应。检测总胆固醇只是对运载血浆中大部分胆固醇脂蛋白的间接评估，是致动脉粥样硬化的最强因素。然而，大多数情况下LDL促使动脉粥样硬化，但是在心脏代谢风险患者，VLDL和其他含载脂蛋白B100的脂蛋白也可能促使动脉粥样硬化。 实验室检查直接支持LDL在动脉粥样硬化发生中的核心作用。目前的概念提示血浆高水平LDL导致向内膜的转运增加，LDL与蛋白聚糖的结合显著延长了其在内膜表面的停留时间。这导致LDL易于发生一系列的改变，包括氧化、酶学修饰、非酶糖化、聚集和免疫复合物形成。所有这些导致巨噬细胞摄入增加、泡沫细胞的形成和源于动脉粥样斑块进展事件的瀑布效应启动。 LDL受体调节血浆LDL水平。人成纤维细胞在体外培养情况下，通过LDL受体途径摄入LDL，直到达到细胞的饱和，导致LDL受体下调。在这种细胞培养条件下需要的LDL胆固醇是2.5mg/dl。由于在血浆和组织间液的LDL水平之间的梯度是10：1，提示血浆LDL胆固醇浓度达到25mg/dl就足以满足周围胆固醇的需求。检测不同人种血浆LDL胆固醇显示其水平确实围绕这个数值。人新生儿也有类似的低LDL胆固醇值，在4050mg/dl之间。相反，健康成人LDL胆固醇水平增高3-4倍。LDL受体杂合子变异的人出生时的LDL胆固醇水平是正常的2倍，很多人在50岁已经患冠状动脉疾病。LDL受体变异的儿童纯合子LDL胆固醇水平比正常升高10倍，若不治疗将在10岁以内患冠状动脉疾病。这些资料提示高LDL水平导致动脉粥样硬化，并提示致动脉粥样硬化脂蛋白与疾病发展程度之间存在显著的剂量-反应关系。 人和动物的饮食和药物干预显示降低LDL胆固醇与稳定和逆转动脉粥样硬化相关，部分归因于胆固醇降低，支持“胆固醇越低越好”的观点，尤其在心血管疾病患者。理论上所有人都应该维持新生儿胆固醇水平，大约50mg/dl，以预防动脉粥样硬化。那些心血管疾病患者也应达到类似的低水平。目前还没有确定安全有效的胆固醇低限水平。遗传变异导致终生低胆固醇的个体似乎不仅可以避免心血管疾病，还可免于其他异常，可以想象与其极低的血浆胆固醇水平有关。 尚未确定降脂治疗的安全而有效的血脂低限值。基因突变导致终生LDL胆固醇水平极低的个体不仅可能免患心血管疾病，而且也未患其他低血浆胆固醇相关的疾病。 表1 有心脏代谢风险和脂蛋白紊乱患者的治疗目标 2.2 其他脂蛋白在动脉粥样硬化中的作用 其他脂蛋白成分的异常改变与动脉粥样硬化的进展有关。胰岛素抵抗人群特异性的异常脂蛋白血症可以使糖尿病患者病情恶化，其特征性表现为VLDL水平升高，HDL水平降低和脂蛋白微粒的异常分布。血浆VLDL水平升高是由于肝脏产生增加和清除减少同时伴有脂蛋白微粒的异常分布（比如大的和中等类型的VLDL微粒增多）。由于大的VLDL通常不能通过血管内皮到达血管壁，因此目前尚不清楚这些异常改变到达什么程度方可以刺激动脉粥样硬化形成或者这些改变仅仅是致动脉粥样硬化危险性增加的一项指标。以大的VLDL增加为特征的良性高甘油三酯血症患者患心血管疾病的危险性并不增加。另外，小的VLDL及其分解产物，中等密度的脂蛋白能到达内皮下间隙，对粥样硬化的形成起重要作用。它们也可增加致血栓因素，触发心血管事件。 心脏代谢风险或糖尿病患者HDL胆固醇水平始终是降低的，这种异常改变部分与VLDL代谢异常有关。HDL可以预防动脉粥样硬化，部分是由于其能促进逆向转运胆固醇（从血管壁细胞到肝脏），使胆固醇得以清除。它还具有抗炎作用，并能防止LDL氧化。有关他汀类药物的种类研究和临床试验证实，HDL胆固醇水平和心血管疾病危险性之间存在显著性负相关。心脏代谢风险或糖尿病患者脂蛋白微粒的异常分布可能与动脉粥样硬化有关。其中LDL异常，伴随小而密LDL微粒增加与动脉粥样硬化有特异的相关性。小的脂蛋白微粒可增加内皮通透性，易于氧化和糖化，从而易于和血管壁的蛋白聚糖耦合。 3 临床上重要的脂蛋白指标 为了预防、阻止或逆转动脉粥样硬化，确定最具临床相关性的脂蛋白或脂蛋白成分具有重要意义。同时需要考虑以下几个方面：临床上这些指标的检测是否精确、易行、效价比是否合理？目前的治疗策略是否可纠正这些脂蛋白指标异常？这种治疗策略是否可以降低心血管事件发生率？ 3.1 LDL胆固醇 从分子水平到人群水平的大样本量研究显示，LDL胆固醇水平是心血管疾病（包括心脏代谢风险或糖尿病）的主要预测因素，LDL胆固醇的平均水平在糖尿病，胰岛素抵抗和非糖尿患者群类似。但是由于遗传和环境因素的变化，任何人群中的不同个体间LDL胆固醇水平差异巨大。英国2型糖尿病患者的前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Studytrial）显示，LDL胆固醇水平是心血管疾病的最强力预测因素。来自几个研究的资料显示，LDL胆固醇水平升高对胰岛素抵抗和糖尿病患者的有害作用要强于无胰岛素抵抗和无糖尿病的患者[8]。糖尿病或心脏代谢风险患者中，LDL胆固醇水平升高的预测价值无显著性别差异。尽管来自大多数非糖尿患者群的资料显示LDL胆固醇水平不是老年人群心血管疾病的强力预测因素，但是尚未对糖尿患者群中LDL胆固醇的年龄效应进行全面系统的研究。 除了上述有力的证据显示LDL胆固醇水平在糖尿病患者中的预测价值外，大量的大规模随机对照试验也已经证实在糖尿病或具有多种心血管风险因素患者，降低LDL胆固醇水平可降低一级预防,二级预防中心血管事件发生率。 尽管在人群水平，LDL胆固醇水平对心血管疾病具有重要的预测价值，但是对个体水平危险性的评价尚存在一定的限度。参考方法和β定量是极其复杂并且花费较多的检测方法。通常采用Friedewald方程来检测LDL胆固醇水平，但是当甘油三酯水平升高时该方程会逐渐低估LDL胆固醇水平。“直接”检测LDL胆固醇的方法目前还没有做到完全标准化。LDL胆固醇（LDL微粒中的胆固醇）的检测目前是近似于LDL水平的标准检测方法。但是，LDL微粒中的胆固醇含量在不同的个体差别较大，并且受代谢异常（比如胰岛素抵抗和高血糖症）的影响。LDL胆固醇的检测并不能准确反映致动脉粥样硬化的LDL微粒负荷，特别是在典型脂蛋白异常的心脏代谢风险患者中，甘油三酯升高，HDL胆固醇降低并且小的LDL微粒数量增多。 3.2 LDL实际数值 评价LDL危险性的更精确的方法是应用核磁共振检测LDL微粒的数量。很多横断面和前瞻性研究显示，LDL微粒数量对危险性的识别价值要优于LDL胆固醇。 还能检测LDL微粒的大小。小而密的LDL微粒可能更具致动脉粥样硬化的作用，评价微粒大小更为直观。LDL微粒的密度和LDL的大小均为心血管疾病的重要预测因素。但是多元分析动脉粥样硬化人群的研究显示，小的和大的LDL与颈动脉内膜－中层的厚度均有较强的相关性。此外，退伍军人高密度脂蛋白胆固醇干预试验（Veterans Affairs High - Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial，VA-HIT试验）显示，两者与冠心病事件都有显著相关性。小的LDL与心血管疾病的关系可能仅仅反映LDL微粒数量增加。因此，目前尚不清楚LDL微粒大小的检测是否能增加LDL微粒密度检测的预测价值。 临床上应用核磁共振检测LDL微粒数量和大小的不足之处包括该技术尚未广泛应用并且价格较昂贵。另外，目前需要更多独立性的研究资料证实该检测方法的准确性，和在不同人群、年龄和影响脂质代谢的不同条件下该检测方法对心血管疾病预测价值的一致性。 3.3 脂蛋白（a） 脂蛋白（a）是载脂蛋白B包含的LDL样微粒，它与内膜蛋白多糖偶联能力较强，并且有致血栓作用，也是心血管疾病的预测因素。目前几乎无证据证实胰岛素抵抗或糖尿病能影响脂蛋白（a）的浓度。尽管建议对脂蛋白（a）浓度高的患者应给予积极的治疗，控制其他脂蛋白指标，但是临床上尚无常规的脂蛋白（a）检测方法。 3.4 非-HDL胆固醇 非HDL胆固醇（总胆固醇减去HDL胆固醇）反映了所有目前有致动脉粥样硬化作用的脂蛋白微粒中的胆固醇浓度。建议将成人胆固醇治疗计划III (ATPIII)应用于高甘油三酯血症患者（多数有心脏代谢风险或糖尿病）的治疗，除了靶LDL胆固醇水平外，非HDL胆固醇水平是治疗的次级目标。许多研究已经证实，非HDL胆固醇对心血管风险性的预测作用要优于LDL胆固醇，特别在他汀类治疗的患者中更为明显。另外，非HDL胆固醇检测不增加额外的花费，并且在非空腹情况下也可检测。 3.5 载脂蛋白B-100 乳糜微粒、VLDL、中等密度脂蛋白、LDL和脂蛋白（a）微粒中都可以发现载脂蛋白B。由于这些微粒分别包含有一个单个载脂蛋白B分子，因此载脂蛋白B的检测值代表最具致动脉粥样硬化作用的总的微粒负荷。不需要在空腹状态下检测载脂蛋白B，并且该检测技术已经实现标准化，但是尚未得到广泛应用。随着非HDL胆固醇和核磁共振检测LDL微粒数量的应用，多个流行病学研究和临床试验的事后分析显示，载脂蛋白B对心血管疾病的预测作用要优于LDL胆固醇水平（特别是治疗中的LDL胆固醇水平）。这些分析资料显示，LDL胆固醇水平降低后，载脂蛋白B可能是评估残存的心血管疾病危险性以决定是否需要药物干预的更有效的预测因素。但是，并非所有研究均支持上述观点。某些研究显示，作为心血管风险性预测因素，载脂蛋白B的预测价值并不优于LDL胆固醇和非HDL胆固醇。上述研究间的差异可能是由于不同的研究入选不同心脏代谢风险患者有关。有心脏代谢风险的人群中，载脂蛋白B、LDL胆固醇和非HDL胆固醇之间差异显著，显示在这类人群中载脂蛋白B可能是更有用的预测指标。 3.6 富含甘油三酯的脂蛋白 在空腹状态，发现血浆甘油三酯主要存在于VLDL中，因此血浆甘油三酯检测值可代替VLDL检测值。很多研究显示，甘油三酯是心血管疾病的单元预测因素，但是在多变量分析中甘油三酯常常不是独立的预测因素。这可能是由于甘油三酯水平与HDL和LDL异常有高度的相关性，并且生物学和实验室检测方面存在较大的差异。同样的，目前尚无临床试验资料证实，糖尿病或非糖尿病患者在校正了HDL胆固醇水平后，降低甘油三酯水平可独立地降低心血管事件发生率。 残存的乳糜微粒可通过与残存的VLDL类似的方式导致动脉粥样硬化。目前几乎没有人群研究的证据显示残存的乳糜微粒与心血管疾病发生有关，但是多个研究显示，家族性高脂血症和糖尿病以及与动脉粥样硬化相关的环境下，患者乳糜微粒水平均相应的有所增高。目前尚不能检测乳糜微粒水平。 3.7 HDL胆固醇 糖尿病和非糖尿患者群中，HDL胆固醇水平是心血管事件的强力复合预测因素。目前尚不能确定HDL胆固醇水平升高可以独立地降低心血管事件的发生率，因为所有升高HDL胆固醇水平的干预措施也能影响其他脂蛋白水平。VA-HIT试验入选的人群基本上是冠心病和低HDL胆固醇水平的患者，其中包括625例糖尿病患者。给予吉非贝齐治疗降低心血管事件发生率，事后分析显示心血管疾病危险性降低与HDL升高之间有一定相关性。升高HDL胆固醇的治疗策略是一个很有吸引力的研究领域，这对于心脏代谢风险和糖尿病患者预防心血管疾病尤为重要。研究提示，检测HDL亚组分或载脂蛋白A1的临床价值不如检测HDL胆固醇大。 4 脂蛋白异常患者的评估与治疗中应当考虑的其他因素 血脂代谢紊乱患者的临床管理应当进行综合性评估，包括评估目前的血管健康状况、导致目前血脂异常的因素和其它可以影响首发或再发心血管疾病事件的总体危险因素。综合评估的目标为：①尽可能评估将来发生心血管疾病事件的风险级别；②发现可以干预的预测因素；③确立治疗计划及其强度和范围。此外，患者的积极参与也必不可少，因为知情的患者更愿意紧密配合实施治疗计划。 风险评估的一个主要目标是查明患者目前的血管健康状况，从而明确患者是否已患有心血管疾病。临床是否患有心血管疾病对于决定治疗方案的类型和强度非常重要。可以通过测量冠脉钙化积分、颈动脉内膜-中膜厚度或踝肱指数明确是否存在亚临床血管疾病。这些患者由于存在亚临床动脉粥样硬化而处于心血管疾病的高风险，因此认为应该采取更加积极的治疗策略。目前还不清楚这些检查是否有助于糖尿病或心脏代谢风险患者的预警或临床治疗决策。 应该明确是否存在血脂代谢紊乱之外的其它主要危险因素及其程度。可干预的危险因素包括高血压、吸烟、高血脂、肥胖、饮食习惯和体力活动不足。不可干预的主要预测因素包括年龄、性别、人群和家族史。其它危险因素还有慢性肾脏疾病等。年龄与心血管疾病风险相关包括两层含义。首先，老化过程本身可以对血管产生与其它器官类似的老化相关的变化。其次，年龄代表了机体暴露于不利预测因素的时间长短。比如，吸烟30年、1包/天所产生的毒性作用即吸烟导致的血管病变似乎要重于那些吸烟3年、1包/天的个体。性别差异导致男性心血管疾病发病年龄较女性要早10年左右。年轻男性心血管疾病发病率高于绝经前女性，但是绝经后女性心血管疾病发病率逐渐接近于男性。某些预测因素存在人群差异，例如非洲裔美国男性高血压患病率较高。此外，早期家族性冠心病家族史，尤其在兄弟姐妹之间是一项很强的预测因素。 虽然有研究评价了其它生化标记物[如C-反应蛋白、纤维蛋白原和同型半光氨酸]的预测意义，但是仍然不明确它们的独立性和临床应用价值。特别是C-反应蛋白在心脏代谢风险常常升高，但是检测C-反应蛋白对于那些已知高风险患者的应用价值依仍很清楚。 4.1 一级预防中的风险评估与策略 一些综合风险评估方法可以预测某一具体患者10年以上的主要冠心病事件风险（如致命性或非致命性心肌梗死）。通常认为，异常风险预测因素评估10年风险≥20%的患者需要接受积极的干预，10年风险＜20%的患者可以根据危险因素的数量和程度进行干预。虽然证实这些方法有用，但是它们不能评估终生风险（尤其是对于年轻人和女性）。对中等或低度10年风险的具体患者进行终生综合风险评估，可能更有助于指导其治疗。二分连续预测因素往往导致了风险评估模型的局限性，从而削弱了其统计学力度。美国糖尿病协会提出了一个风险评估模型，它采用了较长时程（30年）的综合风险，而且不对危险因素的连续性进行分割。 一级预防的治疗计划包括降低血压、降糖治疗和改善生活习惯（包括戒烟、控制体重、改善饮食习惯和增加体力活动）。这些生活习惯的干预对于心血管健康具有潜在的重要效益，然而常常被忽视。大量科学证据表明，抗高血压、降脂治疗和戒烟可以降低心血管疾病风险。对多种并存疾病进行积极预防也很有必要，遗憾的是相当一部分高危人群没有接受最佳预防性治疗或没有密切遵循治疗建议。 4.2 二级预防中的风险评估与策略 心血管疾病二级预防的预测因素包括那些一级预防因素，也包括其他一些与心肌损伤有关的因素。例如，心肌缺血、左室功能不全和室性心律失常是心肌梗死后有力的预测因素。降脂（他汀类）治疗、阿司匹林、β阻滞剂和ACEI对二级预防有明确的益处。另外，降压、戒烟、改进饮食习惯和体力活动也是有益的。 5 脂蛋白异常的治疗原则与目标 脂蛋白异常是指致动脉粥样硬化性脂蛋白数量增多和（或）保护性HDL数量减少超过正常范围，包括高甘油三酯、低HDL胆固醇、和（或）致动脉粥样硬化性颗粒过剩（如高LDL胆固醇、小而密LDL颗粒增加）。虽然界定了与心血管疾病风险相关的脂蛋白水平的临界值，但这些临界值是人为确定的，而脂蛋白水平和心血管事件的相关性是连续性的，而且脂蛋白组分之间在代谢机制上是密切相关、不可分割。 5.1 LDL胆固醇 目前一致认为，降低LDL胆固醇水平是高心脏代谢风险患者进行调脂和调脂蛋白治疗从而降低心血管疾病风险的首要目标。这是因为已证实LDL胆固醇是导致动脉粥样硬化的重要成分，并且降低LDL胆固醇可以明确减少冠心病和卒中的风险。以LDL胆固醇为例，降脂治疗研究结果转化为临床实践主要涉及以下几个问题。①LDL胆固醇水平多高时应开始治疗？②通过何种机制降低LDL胆固醇水平？③是否将LDL胆固醇水平作为判定治疗效果的最佳指标？④治疗的目标是什么？ 5.1.1 界定启动治疗的临界值 基于整个人群LDL胆固醇水平与冠心病间的相关曲线和公共卫生学的观点，认为LDL胆固醇水平＜100 mg/dl为最佳。对于LDL胆固醇＞100mg/dl人群的干预应该以强调改善生活方式作为一线治疗措施，包括减少胆固醇、饱和和反式不饱和脂肪酸摄入、减轻超重体重并且增加可溶性纤维摄入。降低LDL胆固醇水平在某一个体的绝对获益和降低潜在的总体心血管疾病风险是成比例的。因此，指南建议根据风险水平进行分层，并且有区别地开始降低LDL胆固醇的医疗膳食治疗和药物治疗。对于心血管疾病患者（二级预防）和糖尿病患者以及有多种心血管疾病危险因素的人群，指南编写组同意不论其LDL基线水平如何，均应当同时开始生活方式的干预和药物治疗。另外，对于那些中度高危的一级预防患者（有两项或更多心脏代谢风险危险因素并且10年风险＞10%），如果经几个月改善生活习惯后LDL胆固醇仍然＞100 mg/dl，也建议开始药物治疗。 5.1.2 降低LDL胆固醇的治疗方法 关于降低LDL胆固醇的膳食原则，标准建议是控制饱和和反式不饱和脂肪酸摄入量＜总热量的7%，膳食胆固醇含量＜200mg/天，降低超重体重至少510%，并且要增加可溶性纤维的摄入。此外，适度增加植物固醇摄入可以降低LDL胆固醇水平。减少热量摄入的同时增加体力活动可以有效达到减重并且维持体重的目的。 由于有确切的证据表明他汀类治疗对心血管疾病预后有益，因此这类药物是降LDL胆固醇治疗的一线药物。目前认为他汀类主要是通过降低LDL胆固醇起到保护性作用，但它们对HDL胆固醇和其它脂蛋白的影响也可能起着一定作用。此外，也不能排除他汀类的非脂蛋白介导的效应（多效性）。然而，其它治疗包括膳食疗法、胆酸螯合剂和空回肠旁路手术对心血管疾病的显著效益与LDL胆固醇的降低直接相关。 对那些不能耐受他汀类药物或者最大剂量他汀治疗不能达标的患者，可以考虑使用其他降低LDL胆固醇的药物，包括依折麦布（Ezetimibe）、胆酸螯合剂或烟酸。这些药物单独用药降低LDL胆固醇的效果不如他汀类，但是它们都可以增强他汀类降低LDL胆固醇的效果。胆酸螯合剂单独用药在胰岛素抵抗患者可以加重血脂异常（升高甘油三酯）。胆酸结合树脂和他汀类或烟酸联合用药可以选择性降低小而密LDL颗粒。 5.1.3 评估治疗反应 目前已明确LDL胆固醇是治疗的首要目标。对于高甘油三酯血症或代谢综合征患者，ATPIII文件建议将非HDL胆固醇作为其第二位的治疗目标，因为这些患者的LDL胆固醇水平不足以反映载有致动脉粥样硬化性胆固醇脂蛋白的负荷。检测非HDL胆固醇并不增加脂质谱分析的费用而且计算容易，但是检测非HDL胆固醇还没有得到普遍接受。 对于混合型高脂血症（甘油三酯和LDL胆固醇都升高）或小而密LDL颗粒倾向（有多种心脏代谢风险）的患者而言，大量研究证实了非HDL胆固醇作为预测心血管疾病风险的标记物作用优于LDL胆固醇，不过这两种成分的检测本质上都是把胆固醇看作致动脉粥样硬化风险的因素。 通过核磁共振方法检测载脂蛋白B或者LDL颗粒，可以更精确计数致动脉粥样硬化脂蛋白负荷。一些研究建议，二者结合能够比LDL胆固醇或者非HDL胆固醇更好提示心血管风险，是指示治疗中其他心血管风险的更可靠指标。LDL充分降低治疗的载脂蛋白B和LDL颗粒数量计数的方法，也是区别于LDL胆固醇或者非HDL胆固醇检测的方法。他汀降低非HDL胆固醇的程度强于降低载脂蛋白B。有几项研究已经表明，达到载脂蛋白B靶目标通常需要比降低同样水平非HDL胆固醇更强有力的治疗。与LDL胆固醇或非HDL胆固醇相比，载脂蛋白B和LDL颗粒浓度与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗和心脏代谢危险因素的其他标志物更加密切相关。 同时检测非HDL胆固醇和载脂蛋白B时，二者高度相关但是一致程度只是中等。尽管非HDL胆固醇的改变与载脂蛋白B的改变密切相关，但是在非HDL胆固醇某一水平，载脂蛋白B水平的变化相当大，反之亦是如此。这种缺少一致性表明评估个体风险的这种相关性临床价值有限，并且在心脏代谢危险因素患者通常伴有甘油三酯水平升高的患者尤其明显。 本编写组一直认定非HDL胆固醇组分的常规检测和使用与LDL胆固醇比较，是甄别高危患者的更佳指标。然而，这并不意味着不常规检测LDL胆固醇并用于指导治疗。很多年的公众和传统的教育成功地将LDL胆固醇的检测融入了心血管预防和治疗之中。这是一个应该中止的误区。另一方面，所有实验室报告均应当提供非HDL胆固醇水平的检测结果，也应当应用于甄别低到中等LDL胆固醇水平患者的风险（例如，LDL胆固醇<130mg/dl）。 在进行药物治疗的心脏代谢危险因素患者，由于载脂蛋白B是LDL胆固醇或非HDL胆固醇分别<130 mg/dl或<160mg/dl时提示剩余心血管风险因素的更敏感指标，因此，应该用标准化的方法检测载脂蛋白B。载脂蛋白B的水平尤其应当应用于指导调整治疗。通过核磁共振方法检测LDL颗粒具有与载脂蛋白B检测同样的临床意义，但是目前对这种检测的担忧，使其没有得到广泛接受。 5.1.4 有心脏代谢风险和脂蛋白异常成人的治疗目标 根据定义，心脏代谢危险因素患者有心血管病终生高危。有心脏代谢危险因素和脂蛋白异常患者中，定义为短期或中期心血管疾病极高危：已知患有临床确诊的心血管病；和没有临床确诊的心血管病，但是患有糖尿病或有一个或更多除血脂异常之外的其他心脏代谢危险因素。本文件建议，极高危患者LDL胆固醇治疗目标为<70mg/dl，非HDL胆固醇治疗目标为<100mg/dl，载脂蛋白B治疗目标为<80 mg/dl。 在心脏代谢危险因素患者和脂蛋白异常的患者中，定义短期或中期心血管高危（非极高危）：没有糖尿病或者临床确诊的心血管疾病，但是有两种或者更多主要心血管风险因素，例如吸烟、高血压、早发心血管病家族史；和患有糖尿病，但是没有其他心脏代谢危险因素。本文件建议，高危患者LDL胆固醇治疗目标为<100mg/dl，非HDL胆固醇治疗目标为<130 mg/dl，载脂蛋白B治疗目标为<90 mg/dl。 经过评估现有的证据，专家小组一致建议的治疗目标如表1所示。同任何其他治疗建议一样，临床医师应当识别每个患者个体危险因素，按照个体化原则，在某些患者中合理改变选择这些治疗目标（到更高或更低水平）。这些因素可能包括年龄、预期寿命、女性在近期渴望怀孕、危险因素的严重程度、药物相互作用、治疗益处、个体风险评估的患者和评估者。 5.2 其他脂质和脂蛋白 甘油三酯升高、HDL胆固醇水平下降是肥胖和胰岛素抵抗相关心脏代谢危险因素患者最常见的标准脂质谱异常。尽管甘油三酯升高与心血管风险增加中度相关，尤其是女性[75]，但是证实甘油三酯水平降低与心血管事件下降独立相关十分困难。HDL胆固醇水平一个强力风险预测因子，但是临床试验的证据支持低HDL胆固醇水平治疗的价值逊于降低LDL胆固醇。基于上述理由，直接降低富含甘油三酯的脂蛋白和增加降低的HDL胆固醇的治疗方法已经作为治疗重要性的二类证据水平。 本编写组支持在轻中度的甘油三酯水平增高（>200mg/dl）的患者采用ATPIII建议，即患者的LDL胆固醇高于目标值30mg/dl，首先将LDL胆固醇作为治疗的首要靶目标，继之将非HDL胆固醇作为治疗的次之靶目标。但是还建议达到人群相等（population-equivalent）载脂蛋白B目标值。相对小部分严重高甘油三酯血症患者最初治疗应当是联合膳食脂肪限制与贝特、烟酸或者高剂量n-3脂肪酸治疗以降低胰腺炎的风险，这属于例外。所有低HDL胆固醇血症患者均应当接受生活方式的指导，主要包括减轻体重、增加体力活动、避免高碳水化合物饮食和戒烟。 他汀类药物是绝大多数有甘油三酯升高和低HDL胆固醇血症的心脏代谢危险因素患者的首选药物。他汀类药物治疗期间继续有低HDL胆固醇或者非HDL胆固醇升高，尤其载脂蛋白B水平仍旧升高的患者，建议联合治疗。由于与贝特类药物比较，烟酸单药或联合治疗中，烟酸类药物可能有能够更好降低心血管事件风险的证据，并且是与他汀类药物联合治疗的首选制剂。冠状动脉药物治疗计划（CoronaryDrugProject）[76]显示，烟酸可以降低心血管风险，并且在长期随访中降低总死亡率[77]。几项研究中烟酸与胆汁酸结合树脂或他汀类药物联合应用与动脉粥样硬化消退和心血管事件降低有关。 尽管烟酸与胰岛素抵抗相关，但是糖尿病患者使用低剂量(1,500 mg/天)烟酸并不明显增加A1C水平。一些研究中贝特类药物已经显示降低心血管事件，但是并未降低病死率。有关2型糖尿病患者的FIELD（Fenofibrate Intervention andEvent Lowering in Diabetes）研究显示，通过药物治疗全部冠心病事件的主要终点并没有明显降低。次要终点事件非致死性心肌梗死下降24%(P=0.01)，但是致死性心肌梗死增加19%(P=0.22)。相似，在世界卫生组织（WHO）进行的氯贝丁酯研究、赫尔辛基心脏研究中应用吉非罗齐、吉非罗齐VA-HIT研究和应用苯扎贝特的BIP（BezafibrateInfarction Prevention）研究中，非致死性心肌梗死降低，致死性心肌梗死或全部死亡率并未下降。 高剂量（≥4g）n-3脂肪酸治疗降低甘油三酯水平，还应用于降低正在进行他汀治疗患者的非HDL胆固醇，但是缺乏高剂量n-3脂肪酸治疗高甘油三酯血症患者心血管事件的试验数据。糖尿病患者加强控制甘油三酯可以改善血脂和脂蛋白异常。特效的降糖药在此方面有优势。例如，二甲双胍轻度降低甘油三酯。过氧化物酶体增生物激活受体激动剂增加LDL颗粒的大小，但是它们对其他脂蛋白成分有不同影响。吡格列酮能够更大程度上增加HDL胆固醇水平，增加HDL胆固醇水平，而罗格列酮能够轻度增加甘油三酯水平。此外，吡格列酮降低LDL颗粒数量，而罗格列酮增加LDL颗粒数量[89]。 6 帮助改善脂蛋白治疗的新信息 6.1 他汀治疗的残余风险 已经证实他汀治疗可以降低心血管风险，但是接受治疗的患者实质上还有其他风险。需要研究确定非常低的LDL胆固醇水平是否有益和安全，并且每一种类型的患者能够获得最大益处。还需要确定通过干预其他具有影响的脂蛋白（如增加HDL胆固醇或降低小而密的LDL）是否能够降低其他风险。除此之外，仍需要继续研究确定载脂蛋白B或其他脂蛋白是否比LDL胆固醇是更佳的治疗靶目标。 6.2 甘油三酯 尽管甘油三酯水平升高患者的心血管风险增加，但是目前仍缺乏研究数据直接提示甘油三酯水平升高对心血管风险的影响可以用来指导制订治疗方案。而且，何种水平的甘油三酯需要治疗和治疗的靶目标是多少仍不清楚。由于甘油三酯和脂蛋白代谢十分复杂，这并非是一个容易解决的问题。 6.3 HDL胆固醇 一些观察研究显示，低HDL胆固醇是一个强力的心血管风险因素，甚至在低LDL胆固醇患者中仍旧是危险因素。最近一项有关一种胆固醇酯转移蛋白抑制剂增加HDL胆固醇水平的研究由于增加心血管事件而中止，因此增加HDL胆固醇本身是否会降低心血管事件的风险仍不清楚。通过其他机制增加HDL胆固醇可以减少风险，而通过改变逆转胆固醇增加HDL胆固醇可能会增加风险似乎自相矛盾。安全有效增加HDL胆固醇的方法研究仍旧是一个充满希望的领域，尤其是那些有心脏代谢危险因素的异常脂蛋白血症并且通常表现低水平HDL胆固醇为特征的患者。 6.4 联合治疗 已经在临床试验中先后证实他汀、氯贝特、烟酸和胆汁酸螯合剂的单药治疗能够降低心血管事件，但是对于联合治疗较之单药获益或风险增加，尚无充足证据。正在进行或未来将进行的他汀+烟酸、他汀+贝特和他汀+n-3脂肪酸试验研究结果将有助于回答这些问题。 6.5 脂蛋白治疗在其他高危人群的获益 尽管在一级和二级预防中他汀治疗高效降低心血管风险，但是对于亚组患者尚需更多资料，包括老年人、慢性肾病患者和有心脏代谢危险因素的年轻患者。 6.6 生化标志物的有效性 已经确认生物标志物如C反应蛋白能够甄别心血管事件的高危患者。然而，它们作为临床工具的其它价值尚不清楚，尤其在伴有心脏代谢危险因素的患者[92]。此方面至少有一项正在进行的临床试验[93]涉及预期通过C反应蛋白升高鉴别出能够从他汀类药物治疗中获益高危患者。 7 小 结 有心脏代谢风险的患者代表了一组终生有心血管疾病高危风险的人群。这些患者往往有脂蛋白紊乱血症[低HDL胆固醇、高甘油三酯和（或）小LDL颗粒增多]。因此建议在这些人群全面评估整体风险后针对每一种危险因素采用减少多因素风险的策略，强调改善生活方式和药物治疗。就脂蛋白紊乱血症而言，建议如下： ①对大多数成人心脏代谢风险患者脂蛋白紊乱采用他汀治疗； ②对于正在进行他汀治疗的心脏代谢风险患者，检测脂蛋白B来指导治疗，并且除了评估LDL胆固醇和非-HDL胆固醇之外，还要使脂蛋白B达标； ③表1小结的治疗目标说明了有脂蛋白紊乱血症和心脏代谢风险的患者有终生的高风险；. ④临床试验证实使致动脉粥样硬化性脂蛋白达到极低水平的药物治疗是安全并且具有成本效益； ⑤全面多方面的公共卫生努力的目标重点是改变生活方式，使人群致动脉粥样硬化的脂蛋白降低至目前水平值以下。
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