心脏再同步化治疗适应证的思考
——新近临床试验的启示

        [摘要] 近年来，国内外已出台了心脏再同步化治疗（CRT）治疗的指南。小规模研究显示心脏超声在评价心脏同步性、预测CRT疗效方面很有价值。但是，新近的PROSPECT研究结果显示，任何单一的超声心动图参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效。rethink Q试验试验显示CRT治疗不能使窄QRS波时限心衰患者获益。MIRACLE-ICD、InSync/InSync ICD 注册研究、REVERSE研究结果肯定了CRT治疗在NYHA I-II患者疗效。PAVE及HOBIHPACE研究显示需要心室起搏心力衰竭患者，双心室起搏优于右室心尖部起搏。
       充血性心力衰竭（心衰）的治疗是心内科领域的一个难题。尽管药物治疗能够改善患者的症状及预后，但药物治疗的研究进展缓慢。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy , CRT）是心衰治疗的一个里程碑式的突破。本文回顾分析了新近的CRT临床试验，并对CRT治疗的适应证进行讨论。
        一、心脏再同步化治疗适应证的更新
        新世纪以来，一系列的大型临床研究，如MUSTIC，MIRACLE，COMPANION，CARE-HF等证实了CRT治疗不但能改善患者的心功能，提高其生活质量，还能降低患者的死亡率。随着这些大型研究结果相继公布，CRT治疗指南也不断更新。2002 ACC/AHA/NASPE共同制订的心脏起搏器治疗应用指南中，CRT治疗IIA适应证为：左室射血分数（ LVEF）≤35%；窦性节律；尽管使用了指南推荐的、充分的药物治疗，NYHA心功能分级Ⅲ级-Ⅳ级；心脏运动不同步，即QRS波时限大于120ms。2005年ACC/AHA心衰指南、2005年ESC指南将合乎上述情况的患者规定为CRT治疗升为I类适应证。2006年，中华医学会心电生理和起搏分会参考ACC/AHA和ESC的指南，结合我国情况制定了我国的CRT适应证。Ⅰ类适应证要求同时满足以下条件：①缺血性或非缺血性心肌病，②充分抗心力衰竭药物治疗后，NYHA心功能仍在Ⅲ级或不必卧床的Ⅳ级，③窦性心律，④LVEF≤35%，⑤左室舒张末径（LVEDD）≥55mm，⑥QRS波时限≥120ms伴有心脏运动不同步。2007 年底，ESC又公布了最新的CRT治疗的指南 [1]，规定CRT治疗的I 类适应证与2005年指南一致。
        二、以往对心脏超声在预测CRT疗效中作用的认识
       大型临床研究中显示，即使按这些指南中的建议选择病人（实际上，指南中CRT的适应证是根据这些研究患者的入选标准而制定的），仍约有30％患者对治疗无反应，这些患者被称为“non-responder”。近年来，科学家们对CRT的研究付出许多努力，期望提高CRT治疗的疗效，寻找能预测CRT疗效的因素，拓宽CRT治疗的适应证。随着人们对CRT研究的加深，人们对心脏电机械不同步的认识也越来越深入。QRS波时限代表心室除极的综合时间，QRS波时限延长提示心室的电不同步。既往许多研究显示，QRS波时限不能准确反应心脏的机械不同步情况， QRS波时限与心脏超声（心超）所测得的心室内同步性和心室间同步性相关性很差。QRS波时限≥120 ms 终末期心衰患者中有30%～40%不存在左室内不同步，QRS波时限＜120 ms 终末期心衰患者中27％存在左室内不同步。人们似乎找到“non-responder”的原因——QRS波时限不能完全反应心室不同步情况。于是，人们期望用其他参数来预测CRT疗效。大量的小规模研究显示心超特别是组织多普勒(TDI)更能揭示心脏的不同步情况，在评价心脏同步性、预测CRT疗效方面很有价值。形形色色心超的参数也应运而生，如SPWMD（室间隔与左室后壁间的收缩延迟时间）、Ts-SD（12节段的达峰时间的标准差）、Ts-max（12节段的达峰时间的最大差值）、sep－to－later delay（间隔侧壁达峰时间延迟）、IVMD（心室间机械延迟时间）等等。TDI一时成为心超领域的“香饽饽”，许多学者呼吁在CRT指南中加入TDI的内容。果真如此吗？
       三、心超预测CRT疗效的新近临床试验
       如上述，心超、TDI在评价CRT疗效价值的受推崇是源于一些单中心的小规模临床研究，缺乏多中心、大规模、随机对照的临床研究。最近两个大型的研究结果公布如平地一声雷，使心超尤其是TDI技术在评价心脏不同步、预测CRT疗的方面的价值倍受质疑。
        刚发表在《Circulation》上的PROSPECT研究[2]，是迄今为止关于心脏超声对CRT疗效的预测价值的最大研究。患者的入选标准为：LVEF≤35%， NYHA III～IV级，QRS波时限≥130ms，病情稳定。研究入选了欧洲、香港和美国53个中心的498例患者，前瞻性、多中心地评估既往研究定义的12个心超参数在预测CRT疗效的价值。研究中，传统心超和TDI参数的检测人员均接受统一培训，心超、TDI参数在入选中心采样、分析后再送至统一在中心实验室进行最后的校正分析。患者的临床情况对心超、TDI分析人员实施保密以减少测量偏倚。CRT治疗有效定义为，6个月的CRT治疗后，临床复合终点的改善或左室收缩末期容积减少>=15%。研究结果显示，69%的病人（426人）的临床复合终点改善，56%的病人（286人）左室收缩末期容积降低>=15%。在预测CRT改善临床复合终点疗效方面，12个心超参数差异很大，敏感性范围6％到74%，特异性为35% 到91%；在预测CRT减少左室收缩末期容积的疗效方面，敏感性为9%－77%，特异性为31%－93%。所有参数在预测CRT疗效的ROC曲线下面积（AUC）均≤0.62。这些结果提示，任何单一的心超参数均不能评估心脏同步性及预测CRT疗效。研究还显示，TDI参数及IVMD的测量重复性很差，入选中心与中心实验室的TDI参数的测量误差达50％，而IVMD测量误差高则达90％。研究者认为，目前还需继续提高心超、TDI在技术方面的可靠性及减少其在结果解释方面的差异，只有这样才可以提高其对CRT疗效的预测能力。
       另一个是07年年底发表在《新英格兰医学杂志》的rethink Q试验[3]，它是目前为止关于窄QRS波时限患者CRT治疗疗效的最大规模研究。研究入选了QRS时限<130 ms 但心超提示心脏不同步、LVEF≤35%、NYHA心功能分级 III级的患者170例，随机分为CRT治疗组及药物控组，随访时间为6个月，研究观察终点包括心肺功能试验的peak O2耗量、生活质量评分、NYHA心功能、6分钟步行距离、左室收缩末期及舒张末期内径、LVEF及二尖瓣返流情况。研究结果显示CRT治疗组的上述任何一个参数的改善程度均未优于药物治疗组。但在QRS波时限为120-130 ms的亚组中，CRT治疗则能获益。 研究结论为，CRT治疗不能使窄QRS波时限心衰患者获益。但是，研究者也提到，研究结果阴性只是说明目前的TDI技术不足以检测心脏机械不同步。如果我们今后能找到更好的揭示心脏机械不同步的方法，CRT治疗也许能使窄QRS波时限心衰患者获益。上述两个大规模研究结果显示，目前的心超及TDI技术在选择患者行CRT治疗的价值是相当有限的。目前临床上运用的TDI以组织速度定量成像（tissue velocity imaging ，TVI）为主，其重复性、可靠性还有待提高。新近，Kass DA [4] 对TVI 技术进行系统总结分析，得出的结论是，此技术提供的信息几乎是不准确的。寻找更可靠的揭示心脏不同步的影像学方法迫在眉睫。短轴或长轴应变或许更具潜质，但尚需大型临床试验来验证。基于这两个试验，笔者认为，目前CRT治疗还是仅适合宽QRS时限心衰患者，目前的心超、TDI技术在评价心脏同步性及遴选患者行CRT治疗中的价值还待确认，目前评价心脏不同步参数中最主要、最可靠还是QRS波时限。前面提到，QRS波时限与（心超）所测得的心室内同步性和心室间同步性相关性很差，可能是因为以前的心超、TDI参数不能准确反应心脏不同步，而并非由于电、机械同步性的分离。
       四、NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验
       新近，有关NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验也相继发表。MIRACLE-ICD研究[5]入选了NYHA II级、LVEF≤35％、QRS波时限≥130ms患者，结果显示CRT治疗虽不能改善患者临床症状，但可以提高患者的LVEF、改善左心室重构。InSync/InSync ICD 注册研究[6]入选了NYHA II-IV级、LVEF≤35％、QRS波时限≥130ms患者。结果显示，与NYHA III-IV级患者比，NYHA II级患者心功能改善程度类似；CRT治疗能延缓NYHA II级患者心衰的进展。REVERSE研究[7]入选了NYHA I-II级、LVEF≤40％、左室扩大、QRS波时限≥130ms、已接受最优化药物治疗的患者。结果显示CRT治疗能改善患者症状，提高患者心功能，逆转左室重构，延缓心衰进展。类似研究还有MADITI－CRT 研究[8]，结果有望在近期公布。众所周知，NYHA心功能分级与LVEF相关性较差。既往CRT治疗指南中对要求患者必须是NYHA III-IV级主要是考虑术后症状的改善而非从预后改善考虑。实际上，逆转心室重构，降低死亡率也是CRT治疗的主要目的和疗效。随着上述NYHA I-II患者CRT疗效的临床试验结果的公布， CRT指南可能要进行修改，心功能NYHA I-II级患者将来可能也是CRT治疗的合适人群。笔者认为，对于LVEF≤40％,并伴QRS波时限≥130ms、左室扩大、窦性心律、心功能NYHA II级患者，若患者经济承受能力较好，也可行CRT治疗，以逆转心室重构、改善患者预后，这也是阻断心衰恶化进程积极有效的方法。
        五、持续房颤及需心室起搏患者CRT疗效的临床试验
        PAVE研究[9]入选了因快速心房颤动（房颤）行房室结消融、NYHA I-III级的305例患者，随机分为传统右室心尖部起搏及双心室起搏组，随访时间为6个月。对所有患者分析，发现双心室起搏与右室心尖部起搏比，能提高患者6分钟步行距离及LVEF。但亚组分析显示，对于LVEF>45％或NYHA 1级亚组，双心室起搏并无优势，而对于LVEF≤45%或NYHA II-III级患者，双心室起搏优于右室心尖部起搏。HOBIHPACE研究[10]入选了符合传统起搏器植入适应证、合并房室传导阻滞、LVEF<40%、LVDD>60 mm 患者，患者在双心室均植入电极，随机分为传统右室心尖起搏组及双心室起搏组，并在起搏器植入后6个月实行治疗交叉。结果显示，双心室起搏在临床症状、左心室重构及LVEF等方面优于右室心尖部起搏。许多小型研究显示，传统起搏器植入后发生严重心衰患者，将起搏治疗升级为CRT治疗能明显改善患者心功能。基于这些研究结果，2007 ESC指南规定：对于同时具有普通永久起搏器植入适应证并需要心室起搏、NYHA III～IV的症状性心力衰竭患者，LVEF≤35％，左室扩大，同时具有永久起搏器植入适应证（首次植入永久起搏器或升级传统起搏器为CRT）的为CRT治疗的ⅡA类适应证（证据水平C）； NYHA III～IV级，LVEF≤35％，左室扩大，伴有永久性心房颤动或永久性心房颤动同时存在房室结消融为CRT治疗的ⅡA类适应证（证据水平C级），而对患者的QRS波时限不在进行限制。关于需心室起搏者（房室传导阻滞者）CRT治疗的更大型临床试验BIOPACE 研究及BLOCK-HF 研究将在近几年完成。届时，CRT指南对心室起搏患者CRT治疗适应证的规定将可能更新。
       总之，随着CRT临床研究的进展，CRT的适应证也必将更新，CRT的疗效也必将提高，使更多患者获益。
参考文献：
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